IFNα治疗慢性乙型肝炎的新经验-骆抗先

　　　　　　　广州第一军医大学南方医院骆抗先教授　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　α干扰素治疗慢性乙型肝炎已有十余年的经验，但疗效一直未尽人意。而乙型肝炎病毒（HBV）一旦感染人体，就难以被彻底清除，这是由乙型肝炎病毒的特点所决定的。从基础方面来考虑α干扰素的治疗，进一步筛选干扰素的适应症，也许能提高α干扰素治疗慢乙肝的疗效。

　　HBV-DNA复制周期开始于共价闭合环状DNA（cccDNA）转录为前基因组RNA。cccDNA可十分稳定的存在于细胞核中，目前用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物对cccDNA 并无明显作用，因而停药后HBV-DNA可再度复制，而且目前的抗病毒药物也不能清除已与宿主DNA整合的病毒基因，因而难以使其表达的HBsAg转阴。因此，只要肝细胞内存在cccDNA，病毒复制就不会停止，而且病毒的复制率取决于cccDNA的数量。只有当干扰素（IFN）充分激发机体的免疫功能，才可能持久抑制病毒复制和表达，耗竭cccDNA，才可能获得持续效应。

　　我们来看一看慢性HBV感染时病毒及感染肝细胞的消长情况。

　　血　清 HBV： 病毒负荷为2*108

　　　　　　　　　　半衰期为1.2日

　　　　　　　　　　每日转换50%

　　感染肝细胞：半衰期为10-100日（5-40%的肝细胞被感染）

　　　　　　　　　　每日转换1-7%

　　感染肝细胞的半衰期取决于肝脏的炎症活动性，当肝脏炎症较明显时，感染肝细胞的半衰期约为10日，每日约可减少7%的感染肝细胞，此时如不治疗，再生肝细胞仍可被感染；当肝脏炎症较轻时，感染肝细胞的半衰期约为100日，每日约可减少0.3%的感染肝细胞。

　　婴幼儿期感染的患者，都有不同程度的免疫耐受性，因而炎症轻微，病毒难以被清除，多在慢性携带后发病。而α干扰素对病毒携带者的疗效并不好。

　　综上所述，归纳为以下几点：

　　1、 只要cccDNA存在，病毒复制就不会停止。

　　2、 病人有不同程度的免疫耐受性。

　　3、 炎症趋向缓解时感染肝细胞寿命较长。

　　4、 α干扰素的直接抗病毒活性不强。　

　　那么，如何提高α干扰素治疗慢乙肝的疗效呢？关键的问题是：α干扰素能否充分激发机体的免疫水平？以及α干扰素是否已经充分激发机体的免疫水平？针对这两点，我们应该选择基础免疫水平较高的病人进行治疗，此外，可通过延长疗程、增加剂量及改进方案来充分激发病人的免疫应答。目前提出的规范方案是：5MU/次，疗程最少6个月。国内有的专家提出α干扰素合并胸腺肽治疗，这只是一种试探性的治疗方案，疗效并不肯定，目前的重点还是从提高α干扰素本身的治疗效应来考虑。

　　我们可通过判定机体的基础免疫水平来预测α干扰素的治疗效应。ALT值、血清病毒水平、年龄、性别、是否母婴传播等参数都可间接反映机体的免疫耐受性；而由于肝内免疫细胞的隔室特点，外周血单个核细胞很难判定肝内的免疫状态，因此，肝组织炎症分级是直接反映病人基础免疫水平的参数。根据肝组织炎症分级来选择适当的病例进行α干扰素治疗，可提高α干扰素的效应率。见下表：

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　　　　　炎症分级（例数）　　　　　完全效应例数（%）

　　　　　　6月治疗结束　　　　　　　　1年随访

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　　　　　G1（11）　　3(27.3%)　　　　2(18.2%)

　　　　　G2（53） 　31(58.5%)　　　　25(47.2%)

　　　　　G3（78） 　63(80.8%)　　　　56(71.8%)

　　　　　G4（19） 　15(78.9%)　　　　15(78.9%)

　　　　共计（161）　112(69.6%)　　　　98(60.9%)

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　　由上表可以看出，炎症分级在G3及G3以上的病例，α干扰素的治疗效应较好，大部分病例可在疗程3个月内获得完全效应，并且经继续巩固治疗3个月结果稳定。对于只获得部分效应的病例，如其病毒含量持续下降，应建议患者延长疗程继续治疗。

　　近三年来，我们治疗了191个病例，到目前为止统计患者治疗一年时的有效率可达到57%，因部分病例还在继续治疗中，这个结果还不是最后的结果。请看下表：

　　　　IFN治疗结束时的效应（未定稿）

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　　疗程　　　　　　6个月　9±1.5个月　12±1.5 个月　合计

　　　部分效应继续治疗　　100　　　58　　　　　16

　　　部分效应停止治疗　　30　　　　22　　　　　14

　　　完全效应　　　　　61/191　　20/100　　　28/58　　109/191

　　　　　　　　　　（32%）　　（20%）　　（48%）　　（57%）

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　　说明：在治疗6个月时，有61例达完全效应，占32%，达部分效应的130人中，有30人因继续治疗但病毒不下降而停药，另100人病毒持续下降因而继续治疗；当疗程达到9个月时，这100人里又有20人达到完全效应，另80人中有22人因病毒不降而停止治疗，其余58人继续治疗；当疗程达12个月时，58人中又有28人达到完全效应，14人停止治疗，16人因病毒持续下降现仍在继续用药中，其中5人已用药两年。统计治疗一年时的有效率达到57%。

　　由此可见，对部分病人来说，要充分激发机体的免疫活性，可能需要较长疗程、较大剂量的治疗，维持α干扰素较稳定的血液浓度，坚持治疗，是有可能获得完全效应的。也就是说，α干扰素的疗程应个体化。