拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的影响因素

　　周平　　（作者单位：100036 北京，解放军空军总医院传染科）

　　拉米夫定是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物（全称2', 3'－双脱氧－3硫代胞嘧啶核苷，简称：3TC），临床上该药最早用于艾滋病的抗病毒治疗，近几年来，临床研究发现：3TC可迅速抑制慢性乙型肝炎患者体内HBV的复制，使血清HBV DNA转阴，同时还可促进HBeAg血清转换，血清ALT正常，肝组织学改善和延缓肝纤维化进程，是一种安全有效的抗HBV感染药物，也是目前治疗慢性乙型肝炎最新和最有前途的药物之一。在其临床应用过程中，人们同时也发现3TC的临床疗效与某些因素有关；了解和认识3TC治疗慢性乙型肝炎的影响因素，对于正确选择治疗病例；制订最佳治疗方案，进一步提高临床疗效具有重要意义。本文就这方面的研究情况综述如下。

　　1. 病情轻重和血清ALT水平

　　1.1 临床上，药物的疗效除了与本身的药理作用有关外，还可能受到许多其它因素的影响，患者病情的轻重是影响药物临床疗效和患者预后的一个重要因素，一般而言，病情越重，药物疗效越差，预后越不良。3TC在治疗慢性乙型肝炎的方面，其临床疗效与患者的病情轻重和血清ALT水平是否有关，目前尚不清楚。Lai等[1]研究发现：应用3TC 100mg/日，口服，治疗一年后，在病情较重的一组病人（部分伴有肝硬变）中，有75%的病人肝组织学有明显改善，HAI积分平均减少9分(2－18)，而病情较轻的一组病人中，只有49%的病人肝组织学有明显改善，HAI积分平均只减少4分(0－12)；提示3TC治疗病情较重或肝纤维化较严重的病人较病情较轻的病人肝组织学改善大，临床疗效更好。但作者认为，引起这种现象的原因可能部分与病情较重的病人改善的余地较大有关，可能并不一定说明病情越重，3TC的疗效越好。因此，3TC治疗慢性乙肝的临床疗效与患者病情轻重的关系，还有待进一步观察研究。

　　1.2 慢性乙肝患者治疗前血清ALT水平与3TC的临床疗效有一定的关系。一项研究发现[2]：当治疗前患者血清ALT水平正常和分别≥1倍、≥2倍、≥5倍基线值时，治疗一年后，治疗组持久的HBeAg的血清转换率(HBeAg消失，抗－HBe出现)分别为：0, 25%, 38%, 80%; 治疗2年后，治疗组持久的HBeAg血清转换率分别为：7%, 36%, 48%和80%; 安慰剂组则分别为：0, 6%, 11%, 14%；它们之间有明显的差异。提示基线肝脏坏死－炎症活动性（血清ALT水平可指示其活动性）较高时，3TC的疗效越明显。作者认为，患者血清ALT水平可作为预测持久的HBeAg血清转换概率的指标。

　　2.剂量和疗程

　　2．1 在多项评价每天服用3TC 25mg-600mg，连续28天的病毒抑制作用的II期临床试验中发现[3,4]：在治疗7－10天中，大多数病人出现血清中HBV DNA水平迅速下降，每天服用100mg或以上剂量的患者，血液中3TC的浓度在整个治疗过程中，始终高于体外抗HBV所需的IC50(4- 7μg/L)水平，而每天服用25mg或以下剂量的患者，其血清中3TC的浓度，每天有8－10小时低于IC50水平。这种情况也反映在HBV DNA的抑制水平上，每天服用100mg 3TC的患者，可获得最大(98%)的持续的HBV DNA抑制，但每天更大的剂量(300mg或600mg)却没有显示出更大的疗效；每天服用25mg或更小剂量时，HBV DNA的抑制效果不理想。作者认为，每天口服100mg是3TC治疗慢性乙肝的最适剂量。此外，该研究还发现，当疗程结束，停用3TC后，患者血清HBV DNA大多又回到治疗前的基线水平，这些结果提示：3TC治疗慢性乙肝虽然存在一定的量－效关系，但其最适治疗剂量为100mg/日，而且需要长期应用。有关疗程与疗效的关系，有学者研究报道[1,2,5,6]：每天口服3TC 100mg，连续治疗1年，持久的HBeAg血清转换率为17-21%；治疗2年后，可达27％;治疗3年后，可达40%，同时伴有肝组织学和肝功能的明显改善。这些结果表明治疗时间越长，持久HBeAg血清转换率越高，临床疗效越好。

　　3．HBV基因突变

　　3．1 病毒基因由于自身或外界的一些原因，可发生基因突变，产生病毒变异株，病毒变异株的产生常常又是该病毒性疾病病情加重，病情变得顽固和产生耐药性的重要原因之一。HBV前C区基因突变是临床上常见的一种HBV基因突变类型，存在前C区基因突变的慢性乙肝患者，临床上表现为血清HBeAg阴性，抗－HBe阳性和血清HBV DNA阳性。Tassopoulos等[7]在一项双盲，安慰剂对照的125例存在有前C区基因突变的慢性乙肝病人的研究中，发现接受3TC治疗1年的病人中，55％的病人肝组织学有明显改善，显著高于对照组，出现持久血清ALT正常的比率也显著高于对照组（分别为67％和5％，P<0.001）；这一结果与对其他病人人群进行的临床研究的结果相似，对血清HBV DNA的抑制与其他病人的情形也相似，在治疗开始后，血清HBV DNA的水平迅速下降，并且在整个研究的6个月双盲部分保持在测不出的水平。另一项III期临床安慰剂对照双盲研究中也有类似结果[8]。60名前C区基因突变的慢性乙肝患者，应用3TC治疗24周，治疗组HBV DNA阴性，ALT正常比率显著高于对照组（分别为63%和6%,P<0.001）。这些研究结果表明：3TC对HBV前C区基因突变株仍然有强力而持久的抑制作用，且在抑制HBV的同时还伴有明显的ALT复常和肝组织学的明显改善，HBV前C区基因突变并不影响3TC的治疗效果。

　　3．2 YMDD（酪氨酸－蛋氨酸－天门冬氨酸盐－天门冬氨酸盐）基序是HBV DNA多聚酶基因中保存较好的一个病毒基序；长期应用3TC会引起YMDD基序的改变，从而出现HBV YMDD的变异株，3TC治疗1，2和3年后，YMDD变异株的发生率分别为：24%, 39%和49%[2,9]。Atkins等[10]研究了3TC治疗慢性乙肝52周和104周后，YMDD变异对治疗反应参数（包括Knodell HAI评分,HBeAg血清转换，血清ALT和血清HBV DNA反应）的影响，结果发现：尽管在存在YMDD变异的病人中，3TC的治疗效果显著地高于安慰剂对照组，但与始终无YMDD变异的病人相比，3TC对后者疗效显示，肝组织学改善的概率更大，HBeAg血清转换率更高，血清ALT和血清HBV DNA水平下降更为明显，提示YMDD变异对3TC的治疗效果有一定的影响。但Leung等[9]报道：3TC治疗慢性乙肝3年后，在81例活检中发现，YMDD变异组（45例）中有53％的病人获得≥2分的HAI分数改善，而在无YMDD变异组（36例）中，该比例只为58％。另一方面，HAI总分≥2分的恶化情况，在两组中分别为22％和14％。因此，作者认为在3TC长期治疗后，即使出现YMDD变异株，也不会影响良好的HAI评分结果。由于目前对YMDD变异株的临床研究较少，其对3TC治疗慢性乙肝疗效的影响及其他的临床意义，尚不清楚，有待今后进一步研究。

　　4．联合用药（α－干扰素）

　　临床上，两种不同类型的药物联合应用常常能发挥协同作用，提高治疗效果，3TC和α－干扰素两者抗病毒的机制不同，联合应用是否也能发挥协同作用，目前尚不清楚。但有研究报告[6,11]：在分别应用3TC和α－干扰素单一治疗与两者联合应用治疗既往未经α－干扰素治疗的慢性乙肝患者中，虽然联合治疗的患者在持久HBeAg血清转换率方面稍高于单一3TC和单一α－干扰素两组患者（分别为29%, 20%和21%），但三者之间无统计学差异(P>0.05)；在组织学改善方面，单一3TC组的比例稍高于其他组，但也无统计学差异；而在改善血清ALT方面，单一3TC治疗的患者出现持久ALT正常化者则显著高于单一α－干扰素和联合用药组（分别为40-44%、17%、18-25%；P<0.007和P<0.001）。这些结果提示，3TC和α－干扰素联合应用，两者之间并无协同作用。3TC与其他类型的抗病毒药物或免疫调节剂联合应用情况，目前尚未见报道，有待临床进一步观察。

　　综上所述，3TC治疗慢性乙肝的临床疗效虽然与一些因素有一定的关系，但由于3TC应用于慢性乙肝抗病毒治疗时间较短，有关研究资料和病例有限，一些影响因素与3TC临床疗效的关系尚难以定论，可能还一些影响因素尚未被发现，因此，3TC治疗慢性乙肝的影响因素及其应用价值，还有待临床进一步研究和探讨。

　　参 考 文 献

　　1.Lai CL, Chien RN, Leung NWY, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 1998, 339(2): 61-68.

　　2.Liaw YF, Lai CL, Leung NWY, et al. Two years lamivudine therapy in chronic hepatitis B infection: results of a placebo-controlled multicentre study in Asia. Gastroenterol, 1998, 114: A1289.

　　3.Tyrrell DLJ, Mithchell MC, DeMan RA, et al. Phase II trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology, 1993, 18: 112A.

　　4.Lai CL, Ching CK, Tang AKM, et al. Lamivudine is effctive in suppressing hepatitis B virus DNA in chinese hepatitis B surface antigen carrier: a placebo-controlled trial. Hepatology, 1997, 25: 241-244.

　　5.Schiff E, Cianciara J, Kowdley K, et al. Durability of HBeAg seroconversion after lamivudine monotherapy in controlled phase II and III trials. Hepatology, 1998, 28: 489A.

　　6.Heathcote J, Schalm S, Cianciari J, et al. Lamivudine and Intron A combination treatment in patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol, 1998, 28: 43.

　　7.Tassopoulos NC, Volpes R, Pastroe G, et al. Lamivudine therapy in patients with anti-HBe positive chronic hepatitis B: end of treatment analysis. J Hepatol, 1998, 28: 43.

　　8.Tassopoulos NC, Volpes R, Pastroe G, et al and the lamivudine Pro-core Mutant Study Group. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen negative/hepatitis B virus DNA positive (pro-core mutant) chronic hepatitis B. Hepatology, 1999, 29: 889-896.

　　9.Leung NWY, Lai CL, Chung TT, et al. Three years lamivudine therapy in chronic HBV infection. J Hepatol, 1999, 30: 59.

　　10.Atkins M ,Hunt CM, Brown N, et al. Clininc significance of YMDD mutant hepatitis B virus (HBV) in a large cohort of lamivudine-treated hepatits B patients. Hepatology, 1998, 28: 319A.

　　11.Schiff E, Karayalcin S, Grimm I, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatiti B who previously failed interferon therapy. Hepatology, 1998, 28: 388A.

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