核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝概述

 
北京大学第一医院感染疾病科     王贵强　斯崇文

     抗病毒治疗是阻断乙型肝炎疾病进展,控制HBV传染,改善预后,提高患者生活质量的最重要手段。我国2005年12月10日颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》中重点强调了抗病毒治疗的重要性。

     目前抗HBV药物主要包括α干扰素和核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物的特点是服用方便、不良反应小、适应证广泛、适合长期应用。但也存在着一些问题,如耐药性变异、停药后病情反弹、需要长期使用等。目前国内外已批准用于抗HBV治疗的核苷类似物包括拉米夫定(LAM)和恩替卡韦(ETV),以及核苷酸类似物阿德福韦酯(ADV)。此外,有大量核苷类似物或核苷酸类似物正在进行各期临床试验,多种新药有望近年上市。

    拉米夫定

     1. 治疗HBeAg阳性慢性乙肝

     多年来,国内外许多大样本随机对照临床试验表明,对HBeAg阳性慢性乙肝患者,每日口服LAM 100 mg可明显抑制HBV DNA水平,HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高。治疗1年、2年、3年、4年和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%;可明显改善患者肝组织学;治疗前ALT水平较高者,HBeAg血清学转换率也升高。

     由于LAM短期治疗对肝脏共价闭合环状DNA(cccDNA)无明显抑制作用,因此短时间内难以清除病毒,停药常常出现病情复发,表现为HBV DNA阳转、丙氨酸转氨酶(ALT)升高,甚至会造成肝功能失代偿。即使经过治疗发生了HBeAg血清转换,仍然有部分患者会出现反弹。因此,多数患者需要长期治疗,但需要注意患者出现YMDD变异。一旦出现耐药,应及时加用或换用其他核苷类似物如阿德福韦酯,恩替卡韦等。

     2. 在失代偿性肝病中的应用

     一项在患有晚期肝病的慢性乙肝患者中进行的研究显示,持续拉米夫定治疗可以延缓疾病的临床进展,并且显著降低肝脏失代偿与肝细胞肝癌的发生率。Lampertico等对84例肝硬化病人应用LAM开放治疗5年,结果显示,出现LAM耐药病人中有6例出现肝功能失代偿,而没有耐药变异发生者无失代偿发生(P=0.01)。失代偿性肝病患者应用LAM治疗,55%患者可以生存而不需要肝移植,而对照组均在14个月内死亡。《指南》中明确建议可以应用LAM治疗失代偿性肝炎肝硬化。

     肝衰竭患者(Child-Pugh B 或C级肝硬化)在考虑肝移植治疗时应接受LAM治疗。已接受肝移植的患者,LAM可以预防或治疗移植后复发性乙肝。有研究显示,移植前用LAM,移植后LAM与抗乙肝免疫球蛋白(HBIg)联用,可明显降低肝移植后HBV再感染,并可减少HBIg剂量。由于肝移植后免疫抑制剂的应用等因素,LAM抗药性突变在肝移植患者出现较早,发生率较高,需要引起高度重视,应密切监测病情变化,必要时加用ADV或ETV等治疗。

     3. 对一些特殊病人的防治

     香港Yeo等报道对HBsAg阳性的接受化疗病人,应用LAM防治HBV相关的肝炎发作,取得了较好的效果。《指南》中明确推荐在应用化疗或免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者,在治疗前至少1周使用LAM预防肝炎发作。

     此外,一些研究对LAM阻断HBV母婴传播、LAM治疗HBV相关性肾炎、治疗2~17岁慢性乙肝患儿等方面均取得较好效果。但由于目前LAM口服溶液未在我国上市,12岁以下儿童的治疗尚存在问题。

    阿德福韦酯

     1. 治疗HBeAg阳性慢性乙肝

     一项随机、安慰剂对照研究,纳入HBeAg阳性、HBV DNA≥106拷贝/ml,血清ALT水平≥正常值上限1.2倍的慢性乙肝患者,分别接受ADV每日10 mg(172例)、30 mg(173例)和安慰剂(170例)治疗48周。结果显示,ADV 10 mg组患者的Knodell炎症坏死评分降低的中位数为2分,而安慰剂组为0(P<0.001)。ADV组71%患者炎症坏死情况得到改善,13%患者恶化;而安慰剂组41%炎症坏死情况改善,34%恶化(P<0.001)。血清HBV DNA水平在ADV治疗组下降平均3.52 log10 拷贝/ml,安慰剂组平均下降0.55 log10 拷贝/ml;48周时血清HBV DNA水平下降到小于3log10拷贝/ml的患者在ADV组明显高于安慰剂组(21%对0,P<0.001),至144周,该比例仍逐渐增加。治疗144周有43%患者出现HBeAg血清转换。研究者检测了32例患者肝组织中cccDNA水平(ADV 10 mg或30 mg组共22例,安慰剂组10例)。结果显示,48周时ADV组HBV cccDNA水平平均降低了0.84 log10拷贝/ml,而安慰剂组无变化(P<0.001)。

     2. 治疗HBeAg阴性慢性乙肝

     有研究者将HBeAg阴性的慢性乙肝患者按2:1比例分别给予ADV(123例)或安慰剂(62例)治疗48周。结束时,患者再次进行随机分组。接受ADV 2个48周治疗的患者,进入为期3年的开放治疗研究。结果显示,167例患者治疗前后2次肝活检,显示ADV显著改善了HBeAg阴性患者的肝脏炎症坏死(P<0.001)。ADV组治疗48周血清HBV DNA水平下降平均3.91 log10拷贝/ml,安慰剂组1.35 log10拷贝/ml(P<0.001)。 在96周、144周及192周时ADV组血清HBV DNA转阴率分别为71%、79%和85%。ADV组治疗48周时有72%患者ALT水平恢复正常,而安慰剂组为29%(P<0.001);在96周、144周以及192周时ADV组ALT正常患者的比例分别为73%、69%和81%。

     3. 治疗拉米夫定耐药的慢性乙肝

     已有多项研究显示ADV治疗LAM耐药的慢性乙肝有效。一项为期1年的开放研究,加用ADV治疗40例LAM耐药的失代偿期慢性乙肝患者,观察其疗效和安全性。结果显示,在继续LAM治疗基础上加用ADV 10 mg/d,可以显著抑制HBV DNA,改善肝功能。治疗52周后,92%患者出现血清HBV DNA下降;基线时ALT异常者,53%恢复正常;基线时HBeAg阳性患者中,30% HBeAg转阴,4%HBeAg血清转换。

     有研究者给324例肝脏移植前(128例)和移植后(196例)对LAM耐药的慢性乙肝患者加用ADV治疗,移植前患者接受治疗平均18.7周,移植后患者为56.1周。加用ADV可显著持续地抑制HBV DNA,治疗48周后肝移植前患者81%血清HBV DNA转阴,移植后患者则为34%;肝移植前患者ALT复常比例为76%,移植后患者为49%。

    恩替卡韦

     1. 治疗HBeAg阳性慢性乙肝

     ETV治疗709例HBeAg阳性慢性乙肝Ⅲ期临床试验,采用随机对照方法将患者分为ETV 0.5 mg/d(354例)组和LAM 100 mg/d(355例)组。治疗48周时,两组HBV DNA比基线下降均数分别为6.98 log10 拷贝/ml和5.46 log10拷贝/ml(P<0.0001)。至96周,ETV组HBV DNA继续下降0.05 log10拷贝/ml,LAM 组升高0.61 log10拷贝/ml。48周出现应答者在停药24周时分别有82%(ETV组)和73%(LAM组)保持应答,96周时两组分别为31%和26%。96周时没有发现针对ETV的耐药性变异。治疗期间ETV组有3%出现ALT升高,而LAM组有7%。

     2. 治疗HBeAg阴性慢性乙肝

     一项双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究,观察ETV治疗648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg(-)/抗-HBe(+)慢性乙肝患者效果。患者按照1∶1随机接受ETV 0.5 mg/d或LAM 100 mg/d。结果显示,治疗48周后的组织学改善率、HBV DNA阴转率ETV组均明显高于LAM组。

     3. 治疗LAM无效的慢性乙肝

     一项针对LAM治疗无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎、应用ETV进行随机双盲对照的多中心Ⅲ期临床研究,共纳入286例患者,按1∶1随机应用ETV 1.0 mg/d或LAM 100 mg/d治疗48周。结果显示,在组织学改善率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率ETV组均显著好于LAM组。

     现有资料表明,ETV抑制HBV DNA作用较LAM和ADV更强,但HBeAg血清转换两者无显著性差别。该药治疗LAM耐药患者有效,且可以直接换用而没有出现病情反弹。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙肝初治患者,2年治疗没有出现耐药性变异;但治疗LAM耐药患者,在治疗1年和2年时分别有1%和9%出现病毒学反弹。

     除上述3种在我国已上市的药物外, 目前正在进行临床研究的药物还有克拉夫定、替比夫定、恩曲他滨等。