佩乐能（Peg-Intron&:nbsp;TM）说明书

通 用 名：聚乙二醇干扰素α-2b注射剂
公司名称：先灵葆雅公司
药物分类：免疫调节剂

产品描述
　　用于配制注射液的本品冻干粉至少每支含50μg、80μg、100μg、120μg、150μg的聚乙二醇干扰素α-2b，它是重组人干扰素α-2b 与单甲氧基聚乙二醇的一种共轭物。用提供的溶剂可配制成0.5ml/支的注射液。
　　本品冻干粉中含有磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、蔗糖及聚山梨醇酯80等作为赋形剂。溶剂为灭菌注射用水。

药理作用
　　在体内与体外研究表明，聚乙二醇干扰素α-2b的生物活性来自于其组成成分重组人干扰素α-2b。
　　干扰素在细胞表面通过与特异性细胞膜受体结合而发挥其细胞活性。对其它干扰素的研究表明，干扰素具有种属特异性。在某些灵长类，如恒河猴，在给予人I型干扰素后，具有药效学响应。
　　干扰素一旦与细胞膜结合后，可启动一系列复杂的细胞内过程，包括某些酶的诱导。据认为这一过程至少是干扰素细胞应答的部分原因，包括在感染了病毒的细胞内抑制病毒复制、抑制细胞增殖以及增强巨噬细胞吞噬活动、增加淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒性等一系列免疫调控活动。所有这些过程均产生了干扰素的治疗效应。
　　重组人干扰素α-2b无论是在体内还是体外，均抑制病毒复制。尽管抗病毒作用的确切机制尚不清楚，它可能与宿主细胞代谢的改变有关。此作用可抑制病毒复制，或者在病毒复制时子代病毒粒子不能离开细胞。

药代动力学
　　聚乙二醇干扰素α-2b是具有聚乙二醇改良特征的一种干扰素α-2b衍生物，主要由单聚乙二醇化的重组人干扰素α-2b所组成。聚乙二醇干扰素α-2b的血浆半衰期较干扰素α-2b为长。聚乙二醇干扰素α-2b的Cmax和AUC测量呈剂量相关性增加。皮下给药之后，最大血清浓度（Cmax）出现在用药后15-44小时，并可维持达48-72小时。平均表观分布容积为0.99 l/kg。多次用药后可出现免疫反应性干扰素累积。
　　聚乙二醇干扰素α-2b的平均消除半衰期（SD）约40小时（13.3小时），表观清除率为22.0 ml/hr?kg。虽然人体有关干扰素的机制尚未被完全阐明。但肾脏清除率可能占聚乙二醇干扰素α-2b表观清除率的较少部分（约30%）。
干扰素中和抗体
　　在临床试验中，对接受本品治疗者的血清标本进行了干扰素中和因子测定。干扰素中和因子是中和干扰素抗病毒活性的抗体。在接受0.5 μg/kg 本品治疗的患者中，中和因子的临床检出率为1.1%，接受1.5 μg/kg 本品治疗的患者中，中和因子的临床检出率为2－3%。
特殊人群
肾功能
　　肾脏清除率占聚乙二醇干扰素α-2b总清除率的30%。在对肾功能障碍患者的单剂量研究（1.0 μg/kg）中,Cmax、AUC和半衰期的增加与肾功能障碍程度有关（参见禁忌症和注意事项）。
　　基于这些资料，不推荐根据肌酐清除率来调整用药剂量。但因干扰素药代动力学的明显个体变异性，推荐在使用本品期间对患者进行密切监测。严重肾功能衰竭或肌酐清除率<50ml/分钟的患者不能使用本品。
肝功能
　　在严重肝功能障碍的患者，本品的药代动力学尚未被评价。因此此类患者不能使用本品。
年龄≥65岁的老年人
　　药代动力学特征不受年龄影响。但对于年轻的患者在使用本品前要进行肾功能的测定。
18岁以下的患者
　　18岁以下的患者的特殊药代动力学评价尚未进行。本品仅适用于年龄≥18岁的慢性丙型肝炎患者的治疗。

适应症
　　本品适用于慢性丙型肝炎的治疗。患者年龄须在18岁或以上，并患有代偿性肝脏疾病。
　　现认为慢性丙型肝炎的理想治疗是应用本品和利巴韦林合用。

用法用量
　　单用本品疗法
　　对于0.5mcg/kg规格注册的国家
　　建议剂量为0.5μg/kg，每周一次皮下注射，至少1年。治疗应在有丙型肝炎治疗经验的医生指导下开始。治疗期为连续1年。本品应在每周的同一天注射。患者可在医生同意后自行注射。当自行用药时，建议患者每次给药时应更换注射部位。
　　在用药6 个月后HCV-RNA未消失的患者，应停止治疗。
对于0.5mcg/kg规格未注册的国家
　　建议剂量为0.5或1.0 μg/kg，每周一次皮下注射，至少6 个月。剂量选择应依预期效果及安全性而定。治疗应在有丙型肝炎治疗经验的医生指导下开始。在用药6 个月后HCV-RNA消失的患者，应再继续治疗6个月，即治疗一年。
　　当自行用药时，建议患者每次给药时应更换注射部位。
　　对用药6 个月后HCV-RNA仍未消失的患者，应停用本品治疗。
联合治疗
　　与利巴韦林合用时，本品剂量可达1.5 μg/kg，每周一次皮下注射。
　　与本品合用时，利巴韦林的剂量是根据患者的体重计算的（见表）。利巴韦林胶囊的量每天分2次口服，进餐时服用（早和晚）。
 

疗程
　　根据临床试验的结果，建议患者治疗的疗程不少于六个月。在临床试验中，接受一年治疗的患者，当治疗六个月后，没有病毒学反应的患者（丙型肝炎病毒RNA水平低于最低检测限），不再可能成为持续的病毒学应答者（治疗终止后六个月，丙型肝炎病毒RNA水平低于最低检测限）。
　　　　基因型-1：患者接受六个月治疗后，检查为丙型肝炎病毒RNA阴性，需要外加六个月疗程（即共计一年）。
　　　　基因型-非1：患者接受六个月治疗后，检查为丙型肝炎病毒RNA阴性根据其它的预后因素（例如年龄>40岁，男性，桥接纤维化）的患者来决定是否延长疗程至一年。
　　患者接受12周治疗后，如果表现有病毒学应答，需要再继续9个月疗程（即共计一年）。

剂量的调整
　　若治疗期间出现严重副反应和实验室指标进行性异常，建议适当调整剂量直至不良反应消失。剂量调整原则见表（表a 为本品单独用药，表b 为本品与利巴韦林合用）。

特殊人群
　　肾功能损害的患者：严重肾功能不全或肌酐清除率≤50ml/min的患者，不能使用本品（参见禁忌和药代动力学）。
　　建议所有患者在使用本品前都进行肾功能检测。对肾功能有中度损害的患者应密切监测，如需使用本品，本品用药剂量应予减少。如果血清肌酐上升至>2.0mg/dl（见表3）时则应停药（参见禁忌和药代动力学）。
　　肝功能损害的患者：对严重肝功能障碍患者用本品治疗的安全性和效果尚未被评价，因此对此类患者不要应用本品。
　　年龄≥65岁的老年人：对于年龄≥65岁的老年人用本品治疗后，药代动力学特征不受年龄影响。尽管如此，对于年轻患者在使用本品治疗前必须检查肾功能。
　　18岁以下的患者：18岁以下的患者的安全性和有效性评价尚未进行。本品不适用于年龄<18岁的儿童和青少年。

药物相互作用
　　在多剂量药代动力学研究中未发现本品与利巴韦林之间的药代动力学相互作用。
　　单剂量本品的药代动力学相互作用的研究结果表明，它对细胞色素P450 CYP1A2， CYP2C8/9，CYP2D6及肝CYP3A4或N-乙酰转移酶的活性无影响。此外，有文献报道当CYP 1A2底物（如茶碱）与其他干扰素　　一起使用时，清除降低50％。因此当本品与和CYP 1A2代谢相关的药物一起使用时要注意。

不良反应
单独用药：
　　多数不良反应为轻度或中度，治疗不受影响。据报告，多数患者可出现头痛和肌肉痛。
　　最为常见（≥10%的患者）的不良反应包括注射部位疼痛/炎症、疲乏感、寒战、发热、压抑感、关节痛、恶心、脱发、骨骼肌疼痛、易激动、流感样症状、失眠、腹泻、腹痛、虚弱、咽炎、体重下降、厌食、焦虑、注意力障碍、头晕及注射部位反应等。
　　常见（≥2%的患者）的不良反应为瘙痒、皮肤干燥、不适感、出汗增加、身体右上象限痛、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、皮疹、呕吐、口干、情绪不稳、精神紧张、呼吸困难、病毒感染、嗜睡、甲状腺机能失调、胸痛、消化不良、面红、感觉异常、咳嗽、激动不安、副鼻窦炎、张力过强、感觉过敏、视物模糊、意识障碍、胃肠胀气、性欲减退、皮肤红斑、眼痛、情感淡漠、感觉减退、稀粪、结膜炎、鼻充血、便秘、眩晕、月经过多、月经失调。
　　精神方面的症状并不常见。危及生命的精神症状极少发生。这些反应包括自杀、企图自杀、自杀构想和幻觉。
　　在接受 0.5μg/kg或 1.0μg/kg 本品治疗的患者中，粒细胞减少(<0.75×109/L)发生率分别为4%及7%，血小板减少 (<70×109/L)发生率分别为1%及3%。

联合用药：
　　本品与利巴韦林联合用药时，除了以上单独用药所出现的不良反应，以下不良反应也曾有报告：
　　常见不良反应（5％－10％）：心动过速、鼻炎和味觉异常。
　　常见不良反应（2％－5％）：低血压、晕厥、高血压、泪腺失调、震颤、牙龈出血、舌炎、胃炎、胃溃疡、听力下降/丧失、耳鸣、心悸、口渴、攻击性行为、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支气管炎、呼吸异常、鼻出血、湿疹、发质异常、光敏性反应和淋巴结病。
　　罕见不良反应包括痉挛、胰腺炎、高甘油三脂血症、心率不齐、糖尿病和外周神经病变。
　　干扰素α-2b与利巴韦林合用罕见出现再生障碍性贫血。
其他不良反应报告本品单独使用或和利巴韦林联用时可能会出现以下不良反应：
　　与α－干扰素有关的罕见不良反应有眼科的疾患包括视网膜病变（包括斑状水肿）、视网膜出血、视网膜动脉和静脉栓塞、棉絮状渗出斑、视敏度和视野丧失、视神经炎和视神经乳头水肿（参见注意事项）。
　　本品上市后罕见报告有以下不良反应：心肌缺血、心肌梗塞、肉状瘤病或肉状瘤病恶化、多形性红斑、斯－约综合症、中毒性表皮坏死和注射部位坏死。

禁忌症
　　对聚乙二醇干扰素α-2b或任何一种干扰素或某一赋形剂过敏者
　　孕妇。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始本品与利巴韦林的联合治疗
　　配偶妊娠的男性患者不能应用本品与利巴韦林的联合治疗
　　自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者
　　肝功能失代偿者或严重的肾功能衰竭患者（肌酐清除率<50ml/分钟）

注意事项
　　精神及中枢神经系统方面：在本品治疗期间罕有报告严重的中枢神经系统反应，尤其是压抑感、自杀构想、企图自杀和自杀。其它中枢系统不良反应如攻击性行为、意识障碍及其它精神状态改变在?-干扰素治疗中也有报道。如果患者出现精神的或中枢神经系统问题（包括抑郁）时，由于这些问题的潜在严重性，建议对患者进行密切监测。若症状持续存在或加重，需停用本品。
　　心血管方面：与应用干扰素α一样，对有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，应用本品时治疗需要密切监测。建议对既往存在心脏异常的患者，在治疗开始前及治疗期间做心电图检查。心律失常 (主要是室上性的) 通常对常规治疗有效，但可能需要停用本品。
　　急性过敏：急性过敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、过敏)在干扰素α-2b治疗期间罕见报告。若用本品期间出现这种反应，要立即停药并开始用适当药物治疗。一过性皮疹并不需中止用药。
　　肝功能：在有肝功能失代偿体征（如凝血时间延长）的患者要中止本品治疗。
　　肾功能：肾功能不全的患者应密切监测其毒性征兆和症状。慢性肾衰竭或肌酐清除率<50ml/分钟的患者不应使用本品（见禁忌症）。
　　发热：尽管使用干扰素期间发热可能与常见的流感样综合征有关，但必须排除持续性发热的其它原因。
　　脱水：由于某些患者在使用α干扰素时可见与脱水有关的低血压，故用药病人应保持充足的水分，必要时补液。
　　肺部改变：肺浸润、局限性肺炎和肺炎偶见于用α干扰素包括本品治疗的患者，甚至危生命。对于有发热、咳嗽、呼吸困难或其他呼吸系统症状的患者应作胸部X线检查。如果胸部X光检查显示肺浸润或存在肺功能受损的证据，则应严密监护，必要时停药。立即停药并用皮质激素治疗似可使肺部不良反应消失。
　　自身免疫疾病：在使用各种α干扰素期间，有报道产生不同的自身抗体。在使用干扰素治疗期间，自体免疫性疾病的临床表现更易发生在有自身免疫性疾病倾向的患者。
　　眼部变化：已偶有报告，在用α-干扰素治疗后出现眼科异常，包括视网膜出血、棉絮状渗出斑、视网膜动脉或静脉阻塞（见不良反应）。所有患者应进行基本的眼科检查。对主诉视力下降或视野缺损的患者必须进行及时全面的眼部检查。由于这些眼部异常也可同时发生在其它疾病时，因此建议对糖尿病或高血压患者进行定期的视觉检查。如果患者在治疗期间出现新的眼部异常或原有症状加重，建议停用本品。
　　甲状腺改变：用干扰素－α治疗慢性丙型肝炎的患者极少出现甲状腺异常，即甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进。在治疗期间，如果患者出现甲状腺功能紊乱的症状时，需测定促甲状腺素（TSH）水平。对于甲状腺功能障碍患者，只有当通过治疗使促甲状腺素（TSH）保持在正常范围内时，才可继续使用本品。
　　代谢紊乱：曾报告出现高甘油三脂血症和严重的高甘油三脂血症。因此建议监测血脂水平。
其它方面：有报道干扰素α可加重既往存在的牛皮癣和肉状瘤病，因此建议对于牛皮癣和肉状瘤病患者仅在效益大于潜在风险时才考虑应用本品。
　　实验室检查：所有应用本品的患者在治疗前检查血常规、血液化学及甲状腺功能。下列基线指标可作为临床用药开始的指标：
　　血小板≥100,000/mm3
　　中性粒细胞计数≥ 1,500/mm3
　　促甲状腺激素(TSH)水平必须在正常范围内
　　一般在治疗期的第2周和第4周进行实验室检查，随后根据临床需要定期监测。
　　对驾驶和机械操作能力的影响：在本品治疗期间出现疲劳感、嗜睡或意识障碍的患者应告诫其避免驾驶或操作机器。

孕妇及哺乳期妇女用药
　　单独用药：对灵长类的研究表明，干扰素α-2b是一种堕胎药。本品也可能具有这种效应。由于没有妊娠妇女应用本品的资料，建议不要在妊娠期间使用本品。
　　建议育龄妇女在使用本品治疗期间应采取有效的避孕措施。
尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。因此，应考虑药品对哺乳期妇女的重要程度以决定停药还是停止哺乳。
　　联合用药：妊娠期间不能使用本品和利巴韦林。
　　尽管使用人类推荐剂量1/20的剂量仍有足够的研究证实利巴韦林对所有动物种系有明显潜在的致畸和/或胚胎毒性。在头、上颌、眼、下颚、骨骼和胃肠道都曾发现畸形。畸形的发生率和严重程度随利巴韦林剂量的增加而增加。胎儿和后代的生存率下降。

　　女性患者：妊娠妇女不能服用利巴韦林胶囊。女性患者要特别注意避免妊娠。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始本品与利巴韦林的联合治疗。育龄妇女及其配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施；在此期间应每月进行妊娠检查。如果患者在治疗期间及随后6个月的随访期内妊娠，则必须警告患者利巴韦林对胎儿有致畸作用。
　　男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韦林期间应避免其配偶妊娠。利巴韦林可在细胞内蓄积而且清除缓慢。在动物研究中，利巴韦林在低于临床剂量的情况下可使精子发生改变。现在还不清楚是否是含有利巴韦林的精子作用于受精卵而导致致畸作用。男性患者及其育龄配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施。建议育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕时可使用本品和利巴韦林联合治疗。
　　
　　哺乳期：尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。由于对育儿潜在的不良反应，建议治疗开始前停止哺乳。

药物过量
　　药物过量的资料有限。在临床试验中已有偶然本品用药过量的病例报告，但剂量从未超过处方剂量的2倍，未出现严重不良反应。

贮藏
贮存在2-8℃