关注干扰素的不良反应

  
    
  程书权   
  2004.06.17  8版  用药咨询  张昀  
    
　　目前临床应用的干扰素有α、β、γ和长效制剂四类，广泛用于各种病毒性感染（尤其乙型和丙型肝炎）、恶性肿瘤、血液病等的治疗。由于干扰素的治疗量和中毒量接近，用药过程中极易发生不良反应。过去曾推测干扰素的毒、副作用的产生像青霉素一样，是由药物中的杂质所致。但近年应用高度纯化的基因工程干扰素仍难避免，有
些且与应用剂量相关，提示药物本身对机体的许多靶器官和靶细胞有一定的毒性和副作用。一般认为干扰素的不良反应与所用剂量、次数直接相关，而与品种关联不大。

　　常见不良反应
　　干扰素常见的副作用为流感样表现，可随着用药次数的增加而耐受、消失。近年有关严重不良反应的报道日趋增多，虽然发生率较低（1％），但常引起严重的并发症或迫使治疗中断，0.1％的用药者可因此而致命。其出现时间长短不一（用药后5分钟～1年）。据新近意大利73个临床中心对11241名接受α－干扰素治疗者的总结，0.04％
（5名）患者死于药物性肝功能衰竭或脓毒症；0.07％（8例）患者发生危及生命的不良反应，包括严重的导致自杀倾向的抑郁症和骨髓抑制；1.2％（131例）发生了严重的但未危及生命的副作用，如症状性甲状腺疾病（71例），免疫介导的皮肤疾病（14例），糖尿病（10例），精神病（4例），阳痿（5例），外周神经病变（3例）和溶血性
贫血（2例）。日本报道677名患者分别接受600万～1000万单位大剂量α－干扰素治疗慢性丙型肝炎，每周3次，用药24周，8％出现严重不良反应。包括5例糖尿病，12例甲状腺机能亢进，6例甲状腺机能减退，3例间质性肺炎，1例系统性红斑狼疮综合征，2例自身免疫性血小板减少性紫癜，1例突发性听力损害等。并有23名患者出现抑郁、产生自杀念头。

　　严重不良反应
    ①神经精神症状：包括疲劳、无力、嗜睡、缺乏主动性、易激惹、精神错乱、情感淡漠、癫痫发作，导致自杀倾向的抑郁，以及其他行为、情感、识别能力的改变。还可诱发共济失调、静坐不能和三叉神经感觉异常等，可能与药物的直接毒性有关。

②甲状腺功能障碍：长期用药者可通过诱发甲状腺的自身免疫反应，易于发生甲状腺功能障碍，常迫使治疗中断。美国报道42名用药者，6名患者有甲状腺功能损害或甲状腺自身抗体滴度增高，其中2名接受治疗4个月后出现明显的甲状腺功能障碍、损伤性甲状腺炎和甲状腺中毒症，2名为亚临床甲状腺机能减退伴轻度促甲状腺素升高。

③肝脏的损害：由于干扰素能诱导自身免疫反应，因而可导致自身免疫性肝炎的发生。Garcia－Buey等（2003年）报道，144名丙型肝炎患者用药后，7名女性病情恶化，血清转氨酶、γ－球蛋白水平增高，自身抗体阳转，诊断为自身免疫性肝炎。经停用干扰素并加用免疫抑制剂，所有病人病情好转。此7名患者有相似的HLA表型，提示女性有发生自身免疫性肝炎的基因易感性，且被干扰素的免疫刺激作用所激发。干扰素还能诱发和加重胆汁性肝硬化而迫使治疗中断。

④眼、耳功能损害：Kawano等（2002年）发现，63名患者治疗前均无视网膜损害，但治疗中有36人（57.1％）发生视网膜异常和病变，包括25例视网膜出血。糖尿病和高血压患者尤为多见。Kanda等（2000年）对73名患者听力功能进行前瞻性研究，治疗过程中有32人（44％）出现听力损害，主要为耳鸣和听力丧失。停用干扰素数周后好转。

⑤心血管系统：日本的一个研究中心对295例接受312个干扰素疗程时的心血管功能进行监测，60人在疗程中发生心血管不良反应，结束疗程1年后又有4人发病，包括心律失常、局部缺血性心脏病和心肌病。Tera－gawa等（2001年）还报道了1名女性患者治疗45天后发生急性心包心肌炎，导致心源性休克，临床表现为完全房室传导阻滞，区域性心壁运动异常和心包渗出液。在意大利的一个小型前瞻性研究中，11名丙型肝炎患者用定量放射性核素作心血管造影，发现在治疗1个月后，左室排血减少，5例患者减少超过10％。说明干扰素对心脏有明显的毒性作用。

⑥过敏反应：多见荨麻疹、斑丘疹、口唇疱疹，少数为血清病样，个别出现过敏性休克。

⑦其他：干扰素能产生免疫损害导致胰岛β细胞损坏而形成1型糖尿病，诱发2型糖尿病酮症亦有报道。另有1名59岁女性接受α－2b干扰素治疗后出现脸部和眼睑水肿，并进行性发展伴有眼球突出、发热、肝功能损害，各类血细胞减少和播散性血管内凝血（DIC），最终死于出血性休克，尸体解剖诊断为组织细胞吞噬细胞性脂膜炎。Kawano（2000年）等在治疗1名丙型肝炎患者时，引起强烈免疫反应，病情恶化，经地塞米松、强的松治疗后方好转。偶有导致严重的溶血性贫血、局部缺血性结肠炎、格林－巴利综合征、功能性子宫出血、肝衰竭者。与利巴韦林联合用于丙型肝炎可导致肾功能不全、间质性肺炎伴呼吸窘迫综合征、重症肌无力、乳糜泻等，临床宜加以警惕。