抗病毒药物母婴阻断最适人群和最佳时机

作者 北京地坛医院 蔡皓东教授

蔡皓东教授

近年来，高病毒复制的乙肝准妈妈在妊娠期间服用抗病毒药物(拉米夫定、替比夫定或替诺福韦)加强乙肝母婴阻断已经得到了越来越多的安全性和有效性数据，获得了国内外专家赞同。因此，乙肝妈妈在怀孕期间医生经常会监测母亲的血清HBV DNA，并建议母亲服用抗病毒药物加强母婴阻断。但是，最近我收到许多网民的来信告诉我：有医生建议母亲的血清HBV DNA只要阳性就要使用抗病毒药物，还有些医生建议她们从孕14周就开始用药，也有些医生建议她们从孕前就开始用药，这导致她们无所适从。

首先让我们看一看专家们在乙肝治疗指南中的建议。全球已经有两个肝病协会把妊娠期抗病毒治疗加强乙肝母婴阻断写入乙肝治疗指南：一个是欧洲的乙肝治疗指南[1]，另一个是亚太地区的乙肝治疗指南[2]。这两个指南建议乙肝病毒感染母亲服用抗病毒药物加强母婴阻断的用药指征是血清HBV DNA >106 IU/ml或>107拷贝/ml的母亲；服用抗病毒药物加强母婴阻断的时间为妊娠第三期(即孕28周以后)。血清HBV DNA水平在104拷贝/ml或105拷贝/ml的母亲能不能用这种方法加强母婴阻断呢？母亲用药时间提前，阻断效果会不会更好呢？

放宽用药指征值不值？

有一次，我碰到一位医生设计了一个乙肝母婴阻断的研究方案，她把乙肝妈妈分两组，一组妈妈的血清HBV DNA<106拷贝/毫升，一组妈妈的血清HBV DNA≥106拷贝/毫升；这两组妈妈均在妊娠第三期服用抗病毒药，并与相同条件不服药的妈妈进行比较。这位医生问我，这样的设计方案行不行？我用统计学方法回答了她的问题。我告诉她：以往的研究证明，母亲血清HBV DNA下降到<105拷贝/毫升，乙肝的母婴阻断率就会明显提高[3]。血清HBV DNA≥106拷贝/毫升的母亲所生宝宝，母婴阻断的失败率大约为23.4%，而血清HBV DNA<106拷贝/毫升的母亲所生宝宝，母婴阻断的失败率仅为1.9%[4]。假设血清HBV DNA<106拷贝/毫升的母亲服药后所生宝宝母婴阻断的失败率为0，那么，要想与不用药的对照组妈妈达到具有统计学意义的差异，两组的样本至少各为508例。用通俗的话来解释，就是至少500多例妈妈用药，阻断率才能够明显高于相同条件未用药的妈妈，说明这样的妈妈在约大多数情况下是在毫无价值地白白花钱用药。

提早用药时间值不值？

由于艾滋病母亲的母婴阻断抗病毒药物的用药时间是从妊娠第二期(孕14周)开始，因此一些医生提出把乙肝病毒母婴阻断的用药时间也提前到妊娠第二期。我也可以用刚才的统计学的方法说明：在妊娠第三期应用替比夫定的母婴阻断失败率已经降低到0.7%，就算妊娠第二期应用替比夫定的母婴阻断失败率为0，要想与不用药的对照组妈妈达到具有统计学意义的差异，两组的样本至少各为1388例。这就说明有可能有上千例母亲白白花钱提前用药。而且，乙肝母婴阻断与艾滋病母婴阻断不同。从预防措施上来看，肝母婴阻断主要措施是乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白，抗病毒药物只针对少数高病毒复制水平母亲的辅助用药；而艾滋病到目前为止尚无疫苗，也无免疫血清可用。从感染后将来的结局来看，乙肝病毒感染者并不一定都会发病，有些感染者可以自愈，有些感染者可能终身携带病毒不发病；即使发病，往往通过一两种药物即可治疗，甚至还有治愈的希望；艾滋病一旦母婴阻断失败，感染者一般在8～10年后会发病，而且需要三种以上药物联合的鸡尾酒疗法才能控制病情，目前的治疗方法很难达到完全治愈。因此艾滋病需要不计成本地保证所有感染病毒的母亲都用药，且尽量提早用药时间，保证她们的母婴阻断均获成功。

放宽用药指征或提前用药的利与弊

就算放宽用药指征或提前用药减少了一些母婴阻断的失败率，从安全性角度来看，是药三分毒，更多的母亲和更长时间的用药有可能增加了药物不良反应的风险。尽管目前的临床试验证明，拉米夫定、替比夫定和替诺福韦在妊娠期使用都是安全的，没有发现对母亲和胎儿有明显的影响。但是，拉米夫定容易耐药，延长治疗时间或扩大用药人群，势必增加乙肝妈妈发生耐药的风险。耐药后，有可能给她们的治疗带来更多的困难。替比夫定有引起CK升高，导致肌病和周围神经病的风险；替诺福韦有引起肾小管损害和骨软化的风险。延长用药时间，就有可能增加这些药物导致不良反应的风险。更重要的是在母亲延长用药时间的同时，也延长了胎儿在子宫内与这些药物接触的时间，这也有可能会增加胎儿发生不良反应的风险。另外，从产后停药的角度来看，这些妈妈在妊娠前都属于免疫耐受期的乙肝病毒携带者，不用抗病毒治疗，在产后她们大多愿意停药，服药时间较长可能造成产后停药困难。因此，像刚才计算的那样，成百上千人白白花钱用药不说，一旦发生不良反应或停药反弹，反而得不偿失了。

因此，医生应尽量减少孕期用药的患者。除了那些在孕前就已经发病需要抗病毒治疗的乙肝妈妈以外，免疫耐受期、肝功能正常的乙肝病毒携带母亲孕前不要乱用药。乙肝病毒的宫内感染绝大多数发生在妊娠第三期(即：妊娠28周以后)，此时的胎儿已经基本发育成熟，服药对胎儿的发育影响较小。因此，血清HBV DNA>106 IU/ml或>107拷贝/ml的妊娠母亲，可以考虑在妊娠28±4周(24～32周)开始服用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦抗病毒治疗，减少高病毒复制母亲的乙肝母婴阻断失败率，产后42天到3个月内可以考虑停药。