慢性乙肝患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果观察

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 苏关关 赵年丰 方素华
浙江大学附属第一医院 杨丹红

[摘要] 目的 临床观察拉米夫定治疗妊娠慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性。

方法 对拉米夫定治疗过程中发现早孕而继续治疗的38例慢性乙型肝炎患者，临床观察其抗病毒疗效、母婴并发症(流产、早产、新生儿窒息、死胎与胎儿畸形)、婴幼儿带毒与发育异常的发生率。结果 38例继续接受拉米夫定抗病毒治疗的妊娠慢性乙型肝炎患者，无一例发生母婴并发症，婴儿带毒发生率为零，有效阻断了乙型肝炎的母婴传播，也未发现婴幼儿发育异常情况。

结论 拉米夫定有助于阻断乙型肝炎的毒婴传播，也有助于降低乙型肝炎妊娠并发症。

[关键词] 妊娠 乙型肝炎病毒 拉米夫定

　　妊娠时慢性乙型肝炎不仅常见，且病情重，有时还因病情重而被迫终止妊娠，并且涉及母婴传播。拉米夫定治疗慢性乙型肝炎高效低毒，但尚未见对慢性乙型肝炎孕妇疗效与安全性的资料。近些年来我们对慢性乙型肝炎孕妇做了一些有关观察，现把这方面情况报道如下。

对象与方法

一、 对象

　　42例慢性乙型肝炎患者在接受拉米夫定疗程中发现早孕。根据拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的指导意见，妊娠妇女不宜服用拉米夫定，因为该药对孕妇和胎儿的安全性尚未仔细研究。患者向我们咨询是否继续怀孕与治疗。原则建议暂停服药，但患者往往不愿停药或作人工流产。经咨询，患者和家属选择如下：1例选择人工流产；2例选择终止拉米夫定抗病毒治疗；1例失访；38例选择继续妊娠，同时接受拉米夫定治疗。38例慢性乙型肝炎孕妇的诊断均符合2000年西安全国传染病与寄生虫病学会、肝病学会联合制定的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1]。服药前患者HBV DNA、HBsAg、HBeAg均阳性；半年内未服过其它抗病毒药物。我们告知患者：药品资料说明书明确规定妊娠最初3个月的患者不宜使用本品，因在动物实验中发现拉米夫定对家兔早期胚胎有致死性变化，但其剂量约为目前成人剂量的60倍。同时也告知患者，妊娠肝炎比非妊娠肝炎组病情重，不仅需提前待产，而且妊娠并发症多，治疗用药期间常难以顾及优生优育等问题。

　　妊娠肝炎并发症及婴儿带毒的对照组均参照高寿征主编《病毒性肝炎防治研究》中的资料[2]；停药后拉米夫定临床安全性参照亚洲多中心研究分析[3]。

二、 治疗方法及观察项目

　　(一)慢性乙型肝炎孕妇继续拉米夫定抗病毒治疗者，其剂量、疗程、疗效评估、随访观察和出现耐药变异的处理均参照《2000年拉米夫定临床应用指导意见》[4]与《2001年拉米夫定临床应用专家共识》[5]。对妊娠并发症患者还观察流产、早产、胎儿窒息、死胎和胎儿畸形率。

　　(二)孕期胎儿定期作超声安全检查，所有婴儿在出生时接受被动-主动免疫或主动免疫；部分婴儿出生时测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc，并作产后6个月与1年的随访，观察婴幼儿带毒率。

　　(三)婴幼儿的健康发育由当地儿童保健部门检测与结论，本组随诊记录。

三、 统计学处理

　　两组百分率比较用χ2检验。

结果

一、 拉米夫定对妊娠慢性乙型肝炎患者抗病毒疗效

　　本组1年阴转率HBV DNA为92.1%(35/38)，HBeAg为31.6%(12/38)，HBeAg血清1年转换率为26.3%(10/38)，ALT1年复常率为73.2%(28/38)，耐药变异率1年为11.4%(4/35)，疗效与国外文献报道相近[3]。

二、 婴儿带毒

　　12对母婴在分娩前后作了HBV标志检测(见表1)。12名母亲分娩前HBV DNA均已阴转，8例HBeAg仍为阳性，1例HBeAg阴转，3例HBeAg已达血清转换。8例分娩时母亲仍为HBeAg组中除有2例婴儿分娩后即测得HBeAg阳性，但在分娩后7个月、12个月转为阴性外，其余婴幼儿出生后至1年HBsAg均为阴性；12例婴幼儿全程HBV DNA均为阴性(荧光定量)，保护率达100%。乙型肝炎疫苗对双阳性(HBsAg、HBeAg)母亲新生儿的保护率，在30-30-10μg与30-20-10μg剂量组分别为69.5%与58.7%[2]；双阳性母亲自然母婴传播率为100%(10/10)，各组相比，拉米夫定组对双阳性母亲的母婴传播阻断效果极为明显(p<0.01-P<0.001)。

　　　　　　　　　　　　　　　　　表1 对双阳性母亲母婴传播的阻断情况

组别 n HBsAg(+) HBV DNA(+) HBV感染阻断率(%) 1个月 7个月 12个月 拉米夫定组 12 2 0 0 0 100.0 疫苗30-30-10μg组 81 1 21 21 21 69.4△ 疫苗30-30-10μg组 37 1 13 13 13 58.7+ 自然母婴传播组 10 1 10 10 10 0*

三、 妊娠并发症(见表2)

　　拉米夫定组均足月顺产，无1例发生妊娠并发症，与慢性乙型肝炎妊娠组相比，除死胎率外，各妊娠并发症均明显低于对照组(P<0.05-P<0.005)。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表2 妊娠并发症两组比较

组别 流产 早产 胎儿窒息 死胎 胎儿畸形 拉米夫定组 0/38 0/38 0/38 0/38 0/38 对照组 1/6 37/89 14/89 4/59 1/10 χ2 6.4806 22.2923 6.718 1.7634 3.9908 P <0.01 <0.005 <0.01 <0.045 <0.05

四、病毒性肝炎活动控制

　　38例继续拉米夫定治疗的妊娠慢性乙型肝炎患者中，3例HBV DNA1年内未能阴转，然ALT均已复常；有10例ALT未能复常，但HBV DNA均已阴转，其中6例HBeAg阴转，4例已达血清转换，该10例归入妊娠肝损害；另有4例发生耐药变异，但ALT均在正常范围，因而本组肝炎活动满意控制为100%。经询问后选择停服拉米夫定的2例均于半年内有肝炎活动。有文献报道完成拉米夫定疗程后停药的肝炎活动复发率为19%(41/215)[6]。各组比较服用拉米夫定肝炎活动1年控制率明显高于停服拉米夫定组(见表3)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　表3 肝炎活动控制比较

组别 n 复发人数(%) 妊娠拉米夫定服药组 38 0(0.00) 妊娠拉米夫定停药组 2 2(100.00)△ 完成疗程拉米夫定停药组 215 41(19.07)+

五、婴幼儿发育与健康

　　经当地妇女保健与儿童保健部门检测，未见本组婴幼儿有发育不良与相关不健康情况。

讨论

　　慢性乙型肝炎孕妇病情重、重症多、妊娠并发症多和病死率高已成为共识。家兔实验曾显示可影响早期胚胎在子宫的着床和有致死性改变，因药品说明资料明文规定“妊娠最初3个月不宜使用”。本文38例慢性乙型肝炎孕妇结合各自的孕期、肝炎病史、既往受孕史、继续或停用拉米夫定给母婴带来的可能利弊等，经综合考虑选择了继续妊娠并继续服用拉米夫定的方案。结果显示，服药后获得了孕期肝炎活动控制率高、妊娠并发症少和母婴传播率低的较满意结果，这给拉米夫定服药疗程中发现早孕的患者是否继续服拉米夫定的决策初步提供了参考与借鉴。

　　慢性乙型肝炎孕妇病情重和妊娠并发症多，源于肝炎活动。双阳性母亲母婴传播率高达90%-100%，也源于其高病毒载量。本组资料表明，对肝炎活动的控制，妊娠并发症并未增多与母婴传播满意阻断的结果均可能得益于拉米夫定对HBV的高效抑制。此外，拉米夫定属核苷类似物，对人体核酸有高度选择性，在大于临床用量1 000-2 000倍时，才有可能产生毒性作用，对早期胚胎有致死性变化的动物实验药物剂量约为临床成人用量的60倍，这也可能是本组并未发现孕妇妊娠并发症的原因之一。尽管如此，对慢性乙型肝炎孕妇是否选择继续拉米夫定治疗仍需持慎重态度并作进一步深入的观察。本组有关人员仍在随访观察之中。

参考文献
1.病毒性肝炎防治方案. 中华传染病杂志, 2000, 19: 56-62.

2.高寿征主编. 病毒性肝炎防治研究. 第1版. 北京出版社, 1993. 40, 286-91.

3.Lai CL, Liaw YF, Leung NWY, et al. Genotypic resistance to lamivudine in a prospective, placebo-controlled multicentral study in Asia of lamivudine therapy for chronic hepatitis B infection. Incidence, kinetics of emergency, and correlation with disease parameters. Hepatology, 1997,26:259A.

4.拉米夫定临床应用专家指导小组. 2000年拉米夫定临床应用指导意见. 中华肝脏病杂志, 2000, 8:248-249.

5.2001年拉米夫定临床应用专家共识. 中华肝脏病杂志, 2002, 10:157-8.

6.Lan DT, K hokhar MF, Dov E, et al. Long-time therapy of chronic hepatitis B with lamivudine. Hepatoloty, 2000, 32:828-34.