肝纤维化非侵入性检测方法研究进展

　　肝纤维化非侵入性检测方法：准备好进入全盛时期了吗？

　　临床上常见的情景

　　一位健康、无症状、最近诊断为丙型肝炎病毒（HCV）感染的45岁女性患者前来咨询。她的问题不仅涉及到治疗方案，也涉及她的预后：“病毒已经引起了多大伤害？”“我的肝脏是否伤痕累累？”她被告知虽然体格检查不明显，但确定肝纤维化程度的金标准是肝活检。研究过她的诊断，患者表示她理解，但有合理的关切：侵入性操作不仅有采样/解释误差，也有可能出现危及生命的手术相关并发症，虽然很少。她问，“有没有一种非侵入性的方式来确定损伤程度？”

　　这是由于各种因素，一个越来越普遍的临床情况。

　　对HCV的认识提高，因为最近的美国疾病控制和预防中心建议每一位婴儿潮一代出生的人应进行一次性筛查试验。这是公众健康的一大进步，但它会导致潜在发现成千上万的感染患者。此外，能够提供较高治愈可能性的新型HCV抗病毒药物的出现引起了人们的广泛兴奋。

　　随着有关HCV的发展，也存在这样的现实问题：肥胖的全球流行将给我们办公室带来越来越多的脂肪肝患者。

　　肝病患者的激增将挑战临床医生判断预后和治疗处理，并估计对任何干预的反应。

　　因此，对于替代肝活检评估肝脏疾病程度，尤其是纤维化程度和进展速度的非侵入性方法引起了更大兴趣。这些工具的出现将对临床研究有一个显著影响，也会对肝病临床实践造成影响。

　　纤维化评估的无创性选择

　　各种肝脏疾病纤维化评估的建议方法基于临床、生物化学和放射学变量，经常结合使用。具体而言，使用纤维化和细胞凋亡的血清生物标志物，和评估肝脏硬度的几种成像方式已被引入和验证。这些肝纤维化无创性指标提高了预测和疾病分级的能力，从而改善患者护理；他们也将告知抗纤维化疗法的发展。

　　尽管最近有进展、问题仍然在于纤维化程度的诊断有效性，界值和阈值、花费和每项测试广泛适用性，应该通过研究系统性回顾获得更多的数据来回答。

　　血清标志物

　　新兴血清生物标志物的实践优势包括它们的高适用性和实验室再现性，以及它们潜在的广泛可用性。然而，这些生物标志物框架需要对结果的批判性解读有谨慎的临床相关性。此外，血清标志物往往不能区分纤维化的更低分级。然而，生物标记物是潜在有用的监测和预后工具，具有在重复评估持续性病理生理过程的基础上预测纤维化临床预后的能力。

　　检测肝纤维化常用的生物标志物包括简单测量，如天冬氨酸转氨酶/血小板比率指数（ApRI），以及一些评估细胞外基质逆转（纤维形成）的市售产品或验证法则。这些包括：

　　 FibroMeter™（Echosens；法国巴黎）;

　　 FibroTest-ActiTest®（Biopredictive; 法国巴黎）; HCVFibroSure®（LabCorp，北卡罗来纳州伯灵顿）;

　　 HepaScore（也称为FibroScore）；

　　 增强肝纤维化（ELF）量表；

　　 Fibrosis-4 (FIB-4)指数。

　　每一项均从评估项目量表例得出，已被证明可以预测病程或纤维程度；具体细节请详见引用的参考文献。

　　对于不同的程度，这些测试都达到了可接受性。 Vergniol和他的同事报道了几种此类非侵入性测试监测慢性HCV感染患者的价值，并预测了超过3年的肝纤维化演变结果。Xxiao和他的同事进行的一项荟萃分析认为APRI和FIB-4可以识别乙肝病毒（HBV）相关性纤维化，敏感性和准确性为中度。

　　FibroTest被证实与存活率有相关性，有一个类似于各种肝脏疾病，如慢性HBV或HCV和酒精性肝病患者肝活检的5年预后价值。Vallet-Pichard和同事验证了简单、价格低廉的FIB-4指数，它结合了标准生化指标（血小板、丙氨酸氨基转移酶[ALT]、谷草转氨酶[AST]）和年龄，作为一个评估肝纤维化的准确方法，与FibroTest结果一致。

　　肝纤维化非侵入性检测方法研究进展

　　在昨天发布的《肝纤维化非侵入性检测方法：准备好进入全盛时期了吗？》中主要介绍了肝纤维化非侵入性检测方法：血清标志物检测，接下来继续分享其他肝纤维化非侵入性检测方法的研究进展。

　　瞬时弹性成像

　　在过去的5年中，瞬时弹性成像（TE）已经成为公认的肝纤维化无创性检测。 TE，依赖于声波检测肝脏硬度来预测肝纤维化，已经在慢性肝炎患者身上得到验证。TE方法提供了几个显著优点：简要操作时间、即时可得结果、能及时选择在病房或在门诊进行操作。

　　TE有一定的局限性。和任何其他工具一样，其结果往往掌握在操作者手中。结果解释必须与临床背景和其他测试结果（生化、影像学和内镜）相关。另外，肝脏硬度可能因混杂因素，如肥胖、肝外胆汁淤积和充血性心脏衰竭的存在而被高估。诊断肝纤维化和鉴别肝硬化的每项测试的正确界值必须进一步明确。许多已发表的研究，其中一些在本文中总结，已经解决了本技术的基本原理、可靠性以及局限性。

　　Wong和同事检验了TE测定非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者的精度，通过FibroScan®（Echosens；法国巴黎）进行测定。肝纤维化时肝脏硬度显著增加。 TE具有高度精确性来检测显著/晚期肝纤维化和肝硬化。其准确度并不受身体质量指数（BMI）或脂肪变性分级影响，类似于其它临床和生化无创性措施：APRI、FIB-4、NAFLD纤维化评分和BARD评分（从BMI、AST / ALT比和是否存在糖尿病而得出）的精确性。

　　Degos及其同事比较了通过FibroScan评估的TE和血清标志物预测慢性病毒性肝炎患者活检证实的纤维化的精确度。FibroScan的整体精度显著高于生物标记物。

　　Pang和他的同事测试了应用TE测量肝脏硬度的能力，来预测大规模队列的慢性肝病患者肝脏并发症和死亡率。他们用Cox回归分析来确定肝脏硬度和肝并发症或死亡之间的独立相关性。校正潜在混杂因素后，TE测得的肝脏硬度是并发症的独立预测因子。 TE可以帮助估计慢性肝病患者的预后和指导治疗。

　　显著纤维化可以存在于NAFLD患者，尽管肝脏检查和超声结果正常。通过TE测得的肝脏硬度测量被证明在一般人群中筛查肝硬化、在表面上健康人群中检测未确诊慢性肝病方面是有用的、特异性的。一般人群的肝脏硬度受性别、体重指数和代谢综合征独立影响。

　　试验餐后的肝脏硬度值测试各不相同，大概是由于肝脏微循环的适应增加了门静脉血流；餐后充血与肝硬化患者门静脉压力增加较大有相关性。Arena和他的同事“特征性”描述了不同肝纤维化形成过程演化分期的慢性HCV感染患者在标准化餐后出现肝脏硬度的“混杂”增加。他们检测到用餐对用来预测慢性HCV肝炎患者纤维化分期的肝脏硬度测量的准确性的混杂作用的证据，并建议患者应在进行TE120分钟之前禁饮食。

　　磁共振弹性成像

　　几种MRI技术也被提出用于评估肝纤维化。最常见的方法是磁共振弹性成像（MRE）。MRE定量化测量和可视化传播通过肝组织前进的声学剪切波。本测试在评估儿童慢性肝病方面是有用的，由于缺乏有效的组织学严重程度无创生物标志物，确定该人群肝损伤的分期特别受限。在一项35名慢性肝脏疾病儿童，包括严重肥胖儿童的病例分析中， Xanthakos和他的同事证明，MRE检测显著肝纤维化是可行的、准确的。

　　超声检查

　　声辐射力脉冲（ARFI）成像是一种很有前途的方法，使用短时声脉冲机械性激发组织。ARFI方法可以置入到常规超声扫描器，以允许对肝实质的正式检查。几篇已发表的研究已经解决了该技术的基本原理、可靠性和局限性；初步结果显示与TE有非常相似的性能，虽然需要进一步验证。

　　Leung和他的同事阐明了应用剪切波（SW）弹性成像评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化的效用，比较了它和TE的性能。对肝脏SW弹性成像、脾SW弹性成像和肝脏TE进行比较，并找出与活检源性纤维化评分的关系。肝脏SW弹性成像显示出比肝脏TE和脾脏SW弹性成像在任何纤维化阶段更高的精度。肝脏SW弹性成像比肝脏TE有更高的成功率（98.9％对89.6％）。实时SW弹性成像也显示出能准确评估慢性丙型肝炎患者的肝纤维化。

　　脾脏硬度作为一个预测模型。Takuma和他的同事也证明应用超声（ARFI成像）检测脾脏硬度的预测值，评估肝硬化患者特别是区分低风险患者和失代偿的高风险患者。其他中心和儿科人群也有类似的记录结果。

　　并未终结肝活检

　　看起来，这些非侵入性技术对于降低进行肝活检的数量产生了影响。此外，这种模式如MRE已经给了我们一个与患者分享的“数量”- 一个反映肝纤维化程度的佳品。

　　然而，故事并未结束。需要更多的数据，包括比较不同人群使用TE、MRE、ARFI或生物标记物（或许合用）。最后，每项筛选/监控策略的成本效益在推荐广泛实施之前必须进一步评估。

　　编译自：Noninvasive Alternatives to Assess Liver Fibrosis: Ready for Prime Time?Medscape, Dec 2, 2014.