慢性HBV感染合并NAFLD，是福还是祸？

　　作者  杭州师范大学附属医院  施军平  杭州市西溪医院  荀运浩

　　随着肥胖的全球性流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染一样，成为我国慢性肝病的两个主要病因，我国（当然也包括其他多个HBV高流行的亚洲国家）出现了大批慢性HBV感染合并NAFLD的患者。两病的合并存在构成了慢性HBV感染者中的一个特殊人群，对其疾病特征、诊治策略的研究也是近10年肝病领域的热点之一。以下将结合在临床上可能会越来越常见的病例从NAFLD对HBV复制、HBV表面抗原（HBsAg）血清学转换、肝组织学进展和治疗等几方面的影响介绍相关研究进展。

　　病例简介

　　患者男性，18岁，主因“体检发现肝功能异常3年”入院。

　　现病史及既往史  患者一直无明显不适主诉，肝功能异常表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）2倍正常值上限以内增高，间断服用护肝药效果欠佳。患者自幼肥胖，B超提示脂肪肝6年，否认重大系统性疾病史，否认嗜酒史及药物滥用史，有慢性HBV感染家族史（母亲）。

　　体格检查  体质指数（BMI）为28kg/m2，慢性肝病面容，腹型肥胖，脾肋下1cm，余无阳性体征发现。

　　辅助检查  乙型肝炎三系：HBsAg阳性、HBVe抗原（HBeAg）阴性，HBV DNA3.7×104copies/ml；血生化检查：ALT72U/L、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）67U/L；血小板计数：125×109/L；上腹部B超：肝回声不均，脾肿大。经皮肝穿刺活检示：慢性肝炎G3S4[炎症活动度（G）：中度，纤维化程度（S）：肝硬化]，40%肝细胞脂肪变（大泡性）。

　　临床诊断  HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。

　　治疗经讨论后，予以患者恩替卡韦抗病毒、水飞蓟宾护肝治疗，并配合饮食控制、合理运动减肥。

　　促进血清学转换但加重肝组织学进展，NAFLD似乎“功”不抵“过”

　　几项有组织学证据的研究显示，约14%~70%（平均25.6%）的慢性HBV感染者伴有肝脂肪变，尽管低于慢性丙型肝炎67%的合并发生率，但并不明显低于普通人群中约30%的脂肪肝B超检出率；多因素分析表明，主要是肥胖、腰围、甘油三酯等代谢因素而非病毒因素与肝脂肪变独立相关，病毒载量还可能与脂肪变的发生呈负相关。

　　香港中文大学陈力元教授等在香港普通人群中进行的磁共振波谱分析显示，慢性HBV感染者的肝脂肪变率明显低于普通人群（13.5%对28.3%），校正人口学及代谢因素后，HBV感染仍与肝脂肪变风险较低相关[风险比（HR）=0.42，P=0.022]。同样，慢性HBV感染者的代谢综合征（MetS）检出率也显著较低（11.0%对20.2%，P=0.034）。

　　上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授团队近期研究显示，在3212例[平均（32±9.3）岁，63.8%的患者HBeAg阳性]行肝活检的慢性HBV感染者中，554例（17.3%）存在5%以上肝脂肪变，其中轻度脂肪变者490例（88.4%）、中度脂肪变者28例（5.1%）、重度脂肪变者36例（6.5%）。与单纯NAFLD患者相似，病变以腺泡Ⅲ带大泡性脂肪变为主。2002-2011年间，慢性HBV感染者肝脂肪变年检出率由8.2%升至31.8%（趋势P＜0.001），慢性HBV感染合并脂肪肝的问题似乎日益严重。有意思的是，仅年龄增长、男性及肝组织HBsAg相对低表达与肝脂肪变独立相关，亦即肝脂肪变与肝HBsAg表达呈负相关。

　　更有意思的研究结果来自我国台湾，廖运范教授等随访研究155例发生HBsAg血清学转换的非活动性HBsAg携带者后发现，69例伴NAFLD患者的BMI更高[（27.8±3.5）对（23.0±3.1），P＜0.001]，其中男性多见（78.3%对63.9%，P＜0.05），且HBsAg血清学转换约提前5年发生[（48.7±8.9）对（53.4±8.9），P＜0.001）]；尽管总的HBsAg血清学转换率（56.5%对59.3%，P=0.72）、HBV DNA阳性率（20.3%对15.1%，P=0.40）未见组间差异，但伴脂肪肝者血清AST、ALT增高率显著增加（23.2%对0，P＜0.0001；30.4%对0，P＜0.0001），更多患者进展至肝硬化（10.1%对3.5%，P=0.09）。因而研究者认为，肝脂肪变可能通过某些目前尚未可知的原因促进HBsAg血清学转换，但这一获益似乎最终会被其对组织学进展的加重作用抵消。考虑到NAFLD通常伴随的肥胖、MetS、2型糖尿病以及上述合并症对肝硬化尤其是肝细胞癌（HCC）发生的促进作用，NAFLD的存在更应视为一个需要早期干预的威胁。

　　两病并存带来治疗困惑，须进一步研究阐明相互作用机制

　　就治疗而言，可能由NAFLD引起的肝酶水平升高一直是临床医生判断慢性HBV感染者是否进入免疫清除期的困扰，肝活检的不普及和不可避免的取样误差与诊断误差均限制了两病并存时乙型肝炎活动与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的鉴别，因而肝脂肪变的并存可能会影响抗病毒初治患者的选择。少数临床研究表明，肝脂肪变似乎并不影响干扰素治疗的病毒学应答，但可能会导致恩替卡韦治疗失败；我们的小样本研究显示，肝脂肪变降低干扰素治疗48周时慢性HBV感染者的生化学应答，提示不能准确判断两病合并存在时的乙型肝炎活动可能是影响疗效的主要原因。结合肝脂肪变对HBsAg血清学转换的可能促进作用，明确NAFLD对抗病毒治疗的影响显然还需要更多和更长时间的研究；另外，如前述已进展至肝硬化的病例，两病分别对肝硬化的贡献如何、抗病毒治疗能解决多少问题以及如何安全减重等都需要进一步研究明确。

　　因慢性HBV感染大多来自母婴传播和婴幼儿期，而NAFLD为后天获得且进展相对较慢，因此HBV感染对NAFLD肝组织学进展的影响似乎并不足道，对非肝脏终点事件的发生有无影响亦不清楚。基础研究显示，HBV X蛋白（HBx）可上调肝脏成脂基因SREBP1c表达导致肝脂肪变；HBV复制对肝细胞代谢的部分依赖也让研究者提出了“代谢性病毒”的概念，HBV的复制离不开宿主肝细胞的代谢微环境，诱导肝脂肪变对病毒的生存而言似乎不是什么好事儿，如果有意义，可能对远期疾病进展如HCC的发生埋下了伏笔，但目前远不清楚。

　　此外，如同脂肪肝不等于MetS，在分析NAFLD对慢性HBV感染带来的危害时，也应意识到NAFLD疾病谱包括单纯脂肪变、NASH、脂肪性肝纤维化及肝硬化，脂肪变可能会随着肝病的进展而消退，目前的研究结果可能仅反映了某一时点肝脂肪变（无论诊断是来自病理、超声检查还是磁共振检查）对HBV感染的影响，NASH等其他疾病对慢性HBV感染进展的影响如何需要进一步研究。

　　综上所述，尽管过去几年中我们对慢性HBV感染合并NAFLD有了更多认识，但显然距离全面认识这一特殊人群的疾病特征还有很大距离。如果慢性HBV感染者出现了肝脂肪变，到底是福还是祸？以客观的态度加大对这一特殊人群的研究力度或许能帮助我们接近两病合并存在背后的真相。