[AASLD2013]丙型肝炎抗病毒治疗进展

作者 北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来 

魏来教授

第64届美国肝病研究学会（AASLD）年会于2013年11月1-5日在美国华盛顿举行。本文介绍几个最具突破性的研究以及与我国丙型肝炎感染现状相关的重要报告，与同道共享。

全球肝癌和肝硬化死亡人数有所增加

HCV感染是美国和西欧肝癌和肝硬化患者死亡的主要原因。在2013 AASLD年会上，世界卫生组织（WHO）区域参考实验室的研究人员对2010年的全球疾病负担进行综述。

WHO的研究人员分析了全球疾病负担2010年（Global Burden of Disease Study 2010，GBD 2010）国家和地区死亡数据库的数据资料，结果发现，在全世界范围内，估计75万人死于肝癌，100万人死于肝硬化。因乙型肝炎病毒感染死于肝癌和肝硬化的患者分别占其中的45%和30%；因酒精性肝病死于肝癌和肝硬化的患者均占25%。

丙型肝炎病毒（HCV）感染是美国（40%和41%）和西欧地区（36%和40%）肝癌和肝硬化患者死亡的主要原因；乙型肝炎病毒感染则是中国（54%和 46%）和印度（48%和35%）肝癌和肝硬化患者死亡的主要原因。在澳大利亚，乙型肝炎病毒感染是肝癌患者死亡的主要原因（41%），酒精性肝病是肝硬化患者死亡的主要原因（33%）。

特异性直接抗HCV方案的SVR超过85%

基因1b型是在中国HCV流行的主要基因型。2013 AASLD年会上发布了两项引人注目的，针对基因1b型的无干扰素、无利巴韦林方案的临床研究。一项是针对日本基因1b型感染患者，评价daclatasvir（DCV）联合asunaprevir（ASV）安全性和有效性的开放、平行Ⅲ期临床研究。另一项为PEARL-I 研究。

前者针对日本基因1b型感染患者，评价了DCV联合ASV安全性和有效性。研究共入组222例患者，其中135例为干扰素不耐受（35例）或不适合干扰素治疗（100例）的HCV患者，87例为既往治疗无应答的患者（无效应答48例，部分应答36例，不确定3例）。所有患者均接受DCV（60 mg，每日1次）联合ASV（100 mg，每日2次），总疗程24周，主要终点为持续病毒学应答率（SVR 24）。

结果为，总的SVR12为85.6%，其中干扰素不耐受或不适合干扰素组为88.9%（120例/135例），既往治疗无应答组为80.5%（70例/87例）。基线的性别、年龄、HCV RNA载量、白介素（IL）28B基因型或是否有肝硬化对SVR12均无显著影响。

研究期间，无患者死亡。每组均有约13%的受试者停止治疗，引起停药的最常见不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天冬氨酸氨基转移酶（AST）增高（10例/11例，91%），80%的早期停药患者仍然达到SVR。有1例患者因重症肌无力停药。

此外，患者严重不良事件发生率低，为6%。目前，尽管只有SVR12的研究结果，但也可见患者对该治疗的耐受性良好，并未出现不可预见的不良事件，SVR12显示出良好的应用前景，特别是对于既往无应答的患者。

PEARL-I 研究评价了ABT-450/r[HCV蛋白酶抑制剂以及利托那韦（ritonavir）100 mg冲击]联合ABT-267（HCV NS5A抑制剂）在基因1b型感染患者的安全性和有效性。入组患者包括42例初治患者和40例既往无效应答患者（无肝硬化），所有受试者接受ABT-450/r（150/100 mg，qd）以及ABT-267（25 mg，qd），总疗程仅为12周。

至报告时，SVR4（治疗结束时以及治疗结束后4周HCV RNA<25 IU/ml）在初治组和既往无效应答组分别为100%（39例/39例）和87.9%（29例/33例）。没有患者因不良事件和实验室指标异常而停止治疗，有2例患者曾中断治疗，1例出现ALT、AST和胆红素增高。研究者认为，这与研究药物有关，中断治疗后上述指标改善。患者对该联合治疗方案的耐受性良好，87%以上的基因1b型感染初治患者和既往无效应答患者可以获得SVR4。当然，该方案的疗效还需要更大样本和更长期随访研究的验证。

直接抗HCV药物在特殊人群中的应用

肝硬化患者

一项2期研究观察了基因1型丙肝患者接受固定剂量sofosbuvir（SOF）和ledipasvir（LDV，NS5A抑制剂）联合利巴韦林12周疗效。研究纳入100例患者，60例无肝硬化的初治基因1型患者，40例患者既往接受蛋白酶抑制剂治疗但未获得SVR（50%为代偿性肝硬化）。

结果为，无肝硬化初治组的SVR4达到100%，既往蛋白酶治疗失败组的SVR4达到95%，SVR12在不同组分别为95%和100%。

研究期间，患者对药物的耐受性良好，仅1例患者发生早期停止治疗，未出现严重不良事件。很少有患者出现3~4级的实验室检查结果异常。该研究结果还须3期研究证实。

肝移植患者

对于因慢性丙型肝炎导致终末期肝病而肝移植的患者，既往主要依靠在移植前接受以干扰素为基础的抗病毒治疗，来预防移植后的再感染。但是，患者往往对治疗的耐受性较差，仅有少数患者有效。

在今年年会上，有学者报告了以直接抗病毒药物预防肝移植后的再感染的研究进展。其中一项2期、开放、全球多中心的研究，予以因肝细胞癌（HCC）等待肝移植的患者在肝移植前口服SOF和利巴韦林，61例患者包括了各种基因型，所有患者都符合米兰标准，肝脏功能处于代偿状态（CTP≤7），主要研究终点为在移植前末次检测HCV RNA<25 IU/ml的患者中，在移植后12周保持HCV RNA<25 IU/ml（SVR12）。移植后的免疫抑制剂为他克莫司联合泼尼松龙，或者他克莫司联合霉酚酸酯。

至大会报告时，已有40例患者接受肝移植，其中37例HCV RNA<25 IU/ml。有3例移植前末次检测HCV RNA>25 IU/ml，其中1例在治疗过程中突破该值，2例患者移植后复发。在37例患者中有1例因接受HCV阳性的供肝而未被纳入疗效分析，36例纳入疗效分析的患者在移植前平均接受治疗17.1周（3.3~33.7）。至报告撰写时，26例患者已达到移植后12周以上，其中18例（69%）达到SVR12。7例（27%）患者复发，1例（4%）死于再移植后原发性移植物无功能。复发率与移植前治疗时间、HCV基因型均不相关。报告最多的不良事件包括乏力、贫血和皮疹。这值得进一步大样本研究。

另一项欧洲多中心队列研究观察了telaprevir（TVR）或boceprevir（BOC）联合聚乙二醇干扰素α和RBV对于基因1型初治或经治患者肝移植后HCV复发的作用。研究纳入97例来自2011年3月至2012年11月17个中心因慢性HCV感染的肝移植患者，总的治疗结束时应答率为85%（BOC）和44%（TVR），总的停药发生率为43%。

肾损害患者

合并肾脏损害或因血液透析而感染HCV是HCV感染的特殊人群，干扰素联合利巴韦林治疗的不良事件发生率高，患者耐受性差。迄今为止，还没有直接抗HCV药物应用于合并肾损害的研究。

此次会议报告了一项HCV NS3蛋白酶抑制剂在肾损害患者中的药代动力学研究。该研究为开放、平行、多剂量研究，具有正常肾功能（肌酐清除率>90 ml/min）的12例患者作为对照，研究组12例患者为正在接受血液透析的终末期肾脏疾病患者[肾小球滤过率<15 ml/（min·1.73 m2）]，患者均接受ASV 100 mg。

结果显示，在肾损害的患者中，ASV药代动力学未出现具有显著临床意义的改变。该研究的意义在于，今后对于肾损害合并HCV感染的患者，使用ASV不需要调整剂量，这为HCV感染的特殊人群治疗带来新的希望。

HIV/HCV合并感染患者

直接抗病毒药物（DAAs）在HIV/HCV合并感染患者中的新研究为今后此类患者的抗病毒治疗提供了更多选择，因为不再使用干扰素，将有助于提高合并感染者的治疗安全性。

2013年AASLD年会发布的一项重要报告评价了sofosbuvir（SOF）联合利巴韦林治疗HIV合并基因1~3型HCV感染的安全性和有效性。HIV慢性感染HCV初治患者接受SOF（口服，400 mg ，qd）联合RBV（1000~1200 mg/d）治疗。基因1型感染的患者治疗24周；基因2/3型感染的患者治疗12周。同时，予以多种抗逆转录病毒治疗（ART）。主要研究终点是SVR12。结果为，SVR12在基因2型和基因3型患者中分别为81%（21例/26例）和67%（28例/42例），在未获得SVR12的19例基因2型和基因3型患者中，12例出现复发，6例在治疗后12周资料缺失，有1例因依从性不足出现病毒学突破。