肝纤维化逆转的病理评估

　　「专家论坛」：肝纤维化逆转的病理评估

　　作者 王冰琼1，孙亚朦1，尤　红1，邵　晨2，王泰龄3
（1首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，国家消化系统疾病临床医学研究中心；
2首都医科大学附属北京佑安医院病理科；3中日友好医院病理科）

　　肝纤维化是以细胞外基质过度沉积为特征表现的病理性组织修复过程，是慢性肝病的共同结局，在肝纤维化进展为肝硬化的过程中，肝细胞癌发生率和病死率会逐渐增加。因此，对肝纤维化的有效评估对判断疾病严重程度、制订治疗方案、评估疗效和预后具有重要意义。肝穿刺活组织检查是肝纤维化评估的“金标准”，随着肝纤维化及肝硬化可逆转的提出，肝活组织检查评估肝纤维化逆转也至关重要。本文旨在探讨肝纤维化逆转病理评估的研究进展，以寻求能够更好地反映肝纤维化逆转的病理评价体系。

　　1　肝纤维化逆转的病理半定量评估

　　一直以来，肝纤维化的病理评估都采用半定量评分系统。目前用于肝纤维化逆转评价的传统半定量评分系统主要包括Knodell评分体系、Scheuer评分体系、Ishak评分体系和Metavir评分体系。既往临床研究中，肝纤维化逆转的定义为治疗前后肝组织学病理Ishak肝纤维化评分下降≥1分。Marcellin等对服用替诺福韦治疗的慢性乙型肝炎患者进行了中位时间为5年的组织学评估，以Ishak评分下降定义肝纤维化逆转，发现在纳入的348例患者中，51%的患者在治疗5年后获得了肝纤维化逆转，基线Ishak评分≥5分的96例患者中74%获得了肝硬化逆转。关于丙型肝炎的临床研究常以Metavir分期为主要依据，2012年意大利学者将Metavir分期由4期降至4期以下为肝硬化逆转标准，经过61个月的抗病毒治疗，在获得持续性病毒应答的患者中肝硬化逆转率为61%。由此证实传统的半定量评分体系可以在一定程度上反映肝纤维化/肝硬化逆转。

　　但是既往的评分体系均为半定量，分期较为粗糙，不能敏感反映肝纤维化的变化，特别是治疗前后处于同期的患者并不能很好反映肝纤维化程度的变化。此后，为解决肝硬化细化分期的问题，在Metavir分期的基础上将肝硬化（S4）根据纤维间隔宽度和结节大小细化分为3个亚分期（4A、4B、4C），即Laennec分期。临床研究发现Laennec分期与肝硬化预后具有相关性，以宽纤维间隔和小结节为特征的4C分期纤维化逆转可能性极小。2013年王泰龄教授在我国慢性肝炎分期标准基础上细化肝纤维化分期，将S1～S5期肝纤维化根据轻、中、重度分别进行亚分期，以新的分期系统与标准的分期系统分别应用于评价药物治疗前后肝穿标本纤维化程度，发现使用标准的分期系统未发现有统计学差异，但以细化的纤维化分期标准发现治疗前后纤维化分期有差异。

　　2　肝纤维化逆转的定量评估

　　半定量评价体系的半定量特点决定其无法对肝纤维化程度进行精确评价，为了克服半定量评分系统的缺陷，故将量化的肝组织纤维化评估概念引入了肝纤维化病理评估体系。其中，最早提出的形态学测定法是通过计算机辅助显像系统对经胶原蛋白特异性染色的肝组织进行成像，图像分析测量特殊染色区域的面积大小，并与完整组织区域的面积相比，得到纤维化胶原量的信息，常用胶原蛋白面积比例（CpA）表示。研究证实CPA与肝纤维化半定量分期标准具有较好的相关性，与慢性肝病的严重程度相关，可以作为临床失代偿事件的预测因素，因此CPA可以用于纤维化/肝硬化逆转的评价。形态学测量方法量化评估肝纤维化逆转是通过对比治疗前后胶原含量的变化实现的。Arima等收集了对干扰素存在病毒应答的患者治疗前后的肝活组织检查标本，采用形态学测量法与传统的Metavir分期对比发现，使用计算机图像分析量化评价肝纤维化逆转优于传统的分期评分系统。Goodman等分别应用Ishak分期与形态学测量方法评价丙型肝炎患者治疗前和治疗后48周肝纤维化的改变，发现以Ishak分期为标准，68%的患者没有发生变化、16%改善、16%恶化；而使用形态学测量方法，22%的患者肝活组织检查病理改善、68%发生进展，认为形态学测量比组织学分期系统对于诊断肝纤维化进展更为敏感。但是形态学测量方法需要对样本进行特殊染色，但褪色等样本问题可能会对纤维含量测定带来影响；同时其不能反映胶原结构信息，与病理分期相关性显示仅能够评估进展期或晚期纤维化，对邻近分期纤维化程度鉴别能力欠佳。

　　3　肝纤维化逆转的病理定性评估

　　传统的肝纤维化半定量评分系统在制订时并未涉及到反映肝纤维化逆转的病理特征，虽然量化评估肝纤维化动态变化颇具临床研究前景，但无法实现普遍应用。近年来，病理学家提出了肝纤维化逆转的病理征象，是否可将这些逆转的纤维化病理特点纳入纤维化分期体系成为目前的研究热点。

　　Wanless等通过对肝硬化患者病理特征的形态学观察提出能够反映肝硬化逆转的8项病理特征：（1）细的纤维间隔中断（出现窗口）；（2）孤立的粗纤维束；（3）汇管区周围纤细的纤维芒刺；（4）汇管区残留；（5）肝静脉残留（伴肝细胞垂入）；（6）肝细胞见于分裂的间隔纤维之间；（7）小的再生结节；（8）异位的实质小静脉。内容涉及胶原降解，血管重建和肝细胞再生。法国肝脏病理学家Bedossa回顾了肝硬化形成过程中的病理特征，认为小叶结构向结节样结构转变只是肝硬化形态改变的一部分，因为血管再生、血管重建、肝窦毛细血管化、窦周纤维化和代谢区域消失都会造成肝脏重要的功能性改变而产生门静脉高压和失代偿表现，并由此提出了肝硬化逆转的3大机制：胶原降解，肝细胞再生和小叶结构重建。因此，在肝硬化逆转的过程中应涉及到以上3方面的形态学特征。其中，胶原降解作为可观察的直接征象可以作为肝纤维化逆转的关键病理学特征。因此，通过纳入肝纤维逆转的关键病理学特征可进一步完善传统病理分期体系，建立能够反映胶原动态变化的病理标准，为慢性肝病肝纤维化的临床治疗效果及病理评估方面提供新的可能。

　　4　小结与展望

　　有效的肝纤维化动态评价对于治疗方案的个体化选择和治疗效果的评估至关重要，传统的半定量病理分期体系尚不能满足目前对肝纤维化动态变化的评价，量化的计算机图像显像技术为肝纤维化逆转的病理评估提供了可能，但仍存在应用受限的缺陷，临床上需要结合肝纤维化动态变化的病理学特征，完善传统的病理分期体系，形成新的病理评估体系。

　　摘自：《临床肝胆病杂志》第33卷第3期