PEG-IFN治疗NUC经治慢乙肝研究进展

作者  首都医科大学附属北京佑安医院  陈新月

近年来，针对核苷（酸）类似物（NUC）经治患者的处理已成为慢乙肝（CHB）领域的热点话题，各权威会议的相关研究报道持续增加。在2014年第65届AASLD年会中，这仍是备受关注的研究热点，多项高质量研究对长效干扰素（PEG-IFN）治疗NUC经治患者的获益、治疗策略等进行了深入探讨。

开拓进取：NUC长期治疗的问题与解决策略

自1998年拉米夫定（LAM）上市以来，越来越多的CHB患者接受了NUC治疗，与此同时越来越显著的耐药、依从性欠佳、持续经济负担等问题也逐步显现。因此，NUC的停药问题受到普遍关注。

国内外指南尝试给出了NUC治疗的停药标准建议。但临床实践表明，即使按照指南建议的标准停药，NUC停药后患者复发率仍较高。本届AASLD年会中台湾学者报道了相关研究的最新结果：90例CHB患者在经平均156周的NUC治疗达到亚太肝脏研究学会（APASL）指南推荐标准后停药，结果71.1%的患者在平均36.6周的随访中出现病毒学复发。

长期治疗是正在接受NUC治疗患者的唯一选择吗？2012年AASLD年会上首次报道的OSST研究为解决NUC经治患者的长期治疗问题提供了新的治疗策略。OSST研究结果显示，PEG-IFN序贯治疗NUC经治病毒学应答患者可提高乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换率与乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除率，尤其是对HBeAg清除且HBsAg低水平（IU/ml）者的HBsAg清除率达到25%。OSST研究的结果得到了国内外专家的认同，为临床实践开拓了思路。

本届AASLD会议中，有关PEG-IFN治疗NUC经治患者的研究愈加丰富，多位学者针对相关治疗的不同策略与获益展开了深入探讨。

伯仲难分：NUC经治患者的PEG-IFN序贯和联合治疗方案

目前，应用PEG-IFN治疗NUC经治患者，有序贯或联合两种不同的治疗方案。序贯治疗是在已取得部分应答的患者中转换PEG-IFN治疗，旨在实现停药后的持久应答。

OSST研究是首个发表的PEG-IFN序贯治疗研究，本届AASLD会议中有一些新的相关研究报道。胡鹏教授等报道了NEW SWITCH研究的进展，这一研究采用多中心、随机、开放性设计，纳入300例接受NUC[恩替卡韦（ETV）、LAM或阿德福韦酯（ADV）]治疗已获得部分应答（HBV DNA且HBeAg清除）的HBeAg阳性的CHB患者，所有患者入组后随机接受PEG-IFNα-2a48周或96周治疗（图1）。

会议报道的是NEW SWITCH研究48周中期分析的结果：PEG-IFNα-2a治疗48周HBsAg清除率与HBsAg定量低水平率均较高（图2）。日本学者西野（Nishino K）等报道了一项小样本的PEG-IFN序贯治疗研究的结果。该研究纳入11例NUC治疗2年以上、HBeAg阴性且HBV DNA丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常的CHB患者，所有患者接受PEG-IFNα-2a治疗48周。研究结果显示，PEG-IFNα-2a治疗24周后HBsAg显著下降，48周HBsAg清除率为18%，73%的患者实现停药。

与序贯治疗方案不同，联合治疗方案是在NUC治疗的基础上加用PEG-IFN治疗，这一方案旨在探讨不同机制的抗病毒药物能否获得更佳的疗效，让更多患者获得停药机会，从临床实践角度看，这一方案可能避免病毒反弹等问题。

两项高质量的PEG-IFN联合治疗NUC经治患者的研究在会议中得到报道。池（Chi）等报道了PEGON研究的结果，这是一项在欧洲与中国开展的多中心、随机、对照研究，ETV或替诺福韦（TDF）治疗后HBVDNA，随机接受加用PEG-IFN或继续NUC治疗48周（图3）。

研究结果显示，加用PEG-IFN组HBeAg血清学转换率是单药治疗组的3倍，HBsAg明显下降的患者比例更高（图4）。兰佩蒂奥（Lampertico）教授等开展了一项多中心、Ⅱb、开放性临床研究（HERMES研究）。研究中70例NUC治疗后HBV DNAHBsAg>100IU/ml的HBeAg阴性CHB患者接受PEG-IFN联合治疗48周，24周中期结果显示，加用PEG-IFN可显著降低HBsAg水平，27%的患者HBsAg降幅超过50%。

基于目前的研究结果，序贯与联合治疗都能改善NUC经治患者应答，提高HBsAg清除率，实现停药。两种方案孰优孰劣，分别更适合哪类患者还需要更多研究，尤其是头对头比较研究的结果来解答。

争攀高峰：继续探索NUC经治患者的PEG-IFN个体化治疗方案

NUC经治患者的情况较为复杂，PEG-IFN治疗这类患者应更注重个体化。首先，哪些患者接受PEG-IFN治疗更有可能获得应答？目前的研究结果提示，PEG-IFN治疗前的一些基线因素可预测应答，比较一致的结果是NUC经治部分应答者，尤其是血清学应答与HBsAg定量低水平者接受PEG-IFN治疗应答较好。

与OSST研究结果相似，NEW SWTICH研究的分层分析结果显示，NUC经治患者如已获得部分应答且HBsAg定量水平已经下降至较低水平，接受PEG-IFN序贯治疗HBsAg清除率较高，研究中基线HBV DNAHBeAg清除且HBsAg定量IU/ml者序贯PEG-IFNα-2a治疗48周，HBsAg清除率达31.2%（图5）。法国学者开展的Ⅲ期临床研究结果也证实，在PEG-IFN治疗前HBsAg定量低水平、经历过HBeAg血清学转换者HBsAg清除率较高。

虽然基线因素对PEG-IFN治疗NUC经治患者的预测价值已比较明确，但更多个体化治疗的原则与方案，例如治疗期间应答改变对疗效的预测作用、适宜的疗效判断时间与指标标准以及联合治疗的停药原则等均尚待探索。开展更多针对性的临床研究来解决这些问题，将有望帮助更多患者摆脱NUC长期治疗，实现安全停药。