慢性乙肝复发再治疗的相关问题及思考

作者  上海长海医院感染科 万谟彬

　　慢性乙型肝炎停药复发及相应处理是一个不可回避的临床问题，几乎所有肝病医生都会经常碰到，并努力寻找应对策略。我们期待通过本次会议的慢性乙型肝炎复发再治疗专题讨论能形成共识，以供临床医生参考。现把这次讨论中的有关内容整理出来，其中很多属于笔者个人的认识和观点，希望在更大范围内得到热议，为将来可能形成的共识作一些铺垫。

　　停药复发的相关概念及界定

　　停药复发涉及的有关概念及定义目前尚无统一认识，制订临床应对策略时尚有障碍。笔者认为只有在大多数专家认定相关概念的基础上才有可能形成共识。

　　① 复发与突破。复发是指慢性乙型肝炎患者经药物，特别是指抗病毒药物治疗有效，但停药后病毒复制指标或伴有生化学指标回复到高于正常水平或治疗前水平；突破则是指在抗病毒治疗过程中出现上述情况。

　　② 病毒学复发、临床复发与血清学逆转。上述的复发或突破患者中，病毒载量回复到检测水平以上或达到治疗前水平，称为病毒学复发；病毒学复发患者如伴有生化指标异常称为临床复发；在抗病毒治疗中达到HBeAg血清学转换的患者停药复发时再次检出HBeAg称为HBeAg血清学逆转。

　　③ 初治与经治。初治患者是指从未接受或未接受过超过3个月以上的正规抗病毒治疗的患者；经治患者是指接受过超过3个月以上的正规抗病毒治疗，包括已经停药或仍在治疗的患者。

　　④ 规范治疗与不规范治疗。按指南要求掌握治疗指征，选择恰当药物，遵循剂量方法，定期随访观察，确保有效安全的是规范治疗；否则是不规范治疗。

　　⑤ 规范停药与不规范停药。经一定时间的抗病毒治疗并达到中国指南规定的停药标准、停药后按规定随访，属于规范停药或按指征停药。否则属于不规范停药，其中包括停药前未经规范随访监测、未采用国际公认的检测方法、未经一定时间的巩固延长治疗，停药后未经严格随访等。

　　⑥ 主动停药与被动停药。治疗有效且达到停药标准的停药是主动停药；经过超过6个月以上的正规抗病毒治疗，仍未出现病毒应答，经过对患者进行安全性和依从性评估，特别是对治疗指征的评估，认为继续原方案治疗难以取得应答，为创造下一步治疗条件而停药的是被动停药。

　　复发再治疗的讨论内容及现状

　　慢性乙型肝炎复发再治疗是不可回避的临床问题，一直受到关注，近年来也在不同层次的会议上做过研讨。目前的现状可归纳为：“三多三少”：“三多”即临床见得多、专家关注多、不规范停药复发多；“三少”即规范研究少、形成共识少、再治疗策略制定少。希望通过这次或今后不同形式的若干次研讨后能够形成共识。

　　笔者认为，只有明确界定讨论内容，才可能形成共识。因此，具体形成共识时可考虑先易后难、分步解决。将可能形成共识的内容界定清楚，并把这些界定清楚的问题先行解决，其他内容则可考虑“打包”，一起参照共识进行。

　　应当先行讨论并形成共识、提出相关处理策略的是：慢性乙型肝炎经核苷（酸）类似物初次抗病毒治疗有效并达到停药标准、停药后的定期随访中出现复发的患者再次进行抗病毒治疗的相关问题。其他问题，如护肝治疗、中药治疗后的复发患者，治疗中出现突破或耐药的患者，不规范治疗、非初次抗病毒治疗的患者，不规范停药或被动停药的患者等，可暂不讨论，考虑参照执行。

　　规范停药复发的临床表现及再治疗策略

　　停药复发的临床表现

　　停药后经规范随访后可及时发现可能出现的复发，复发患者可表现为病毒学复发，仅仅有病毒在检测水平之上，肝功能仍可正常，甚至可以维持HBeAg血清学转换。临床复发患者可同时伴有ALT/AST升高或伴有肝炎发作症状，甚至出现HBeAg血清学逆转。一般来说，经正规随访的患者病毒学复发发现最早，HBeAg血清学逆转发现最迟。

　　规范停药复发再治疗策略

　　① 治疗指征。规范停药复发的患者应密切监测，部分患者应及时治疗。再治疗指征根据停药前的应答情况而定。对于按治疗指征用药，取得病毒学应答和血清学转换的患者，按规范或未按规范停药复发的患者，出现病毒学复发，即使ALT/AST正常，也应当尽早再次抗病毒治疗。因为早治疗的患者能更早取得病毒学应答，防止临床复发和加重肝功能损害。这和耐药患者的挽救治疗情况相似。对于未按抗病毒治疗指征用药，且治疗后应答不佳，被动或不规范停药患者，应当在患者出现临床复发再治疗。最好在ALT升高超过5倍正常值上限后再治疗。

　　② 用药选择。再治疗的用药选择也应根据停药前的应答情况而定。对于应答好、达到停药标准停药复发的患者可以再次选用原有药物治疗，可能仍能取得与初次治疗同样的效果。当然也可选择耐药位点不同的药物联合治疗或选用更强效的抗病毒药物，以保证更快抑制病毒复制，防止耐药发生。对于临床复发的患者，如ALT明显升高，升高达5倍正常值上限的患者也可选用干扰素治疗。对于停药前抗病毒治疗应答不佳或被动停药患者，最好选用联合抗病毒治疗或选用更强效抗病毒药物治疗。

　　③ 治疗监测及方案调整。对于复发再治疗的患者应当严密监测，监测频率应当比初次治疗的患者更高，建议前6个月每月1次，直至取得病毒学应答，此后每3个月1次。监测指标包括HBV DNA、ALT/AST，HBeAg水平。应采用国际公认的检测试剂和方法，特别是HBV DNA和HBeAg/抗-HBeAg抗体、HBsAg的定量检测。

　　应当更加重视优化治疗，对于仍选用初次治疗药物的患者或单药治疗的患者，如应答不佳建议及时或更早采用优化治疗。对于单药再治疗的患者，如治疗3～6个月仍病毒学应答不佳建议改与无交叉耐药的药物联合治疗。对于再治疗时采用联合治疗的患者如6个月仍无完全病毒应答建议改更强效的药物联合治疗，直至恩替卡韦联合替诺福韦酯。

　　④ 再治疗疗程。再治疗患者的疗程应当更长，长于停药前的治疗时间，巩固治疗的时间也应更长。再治疗患者的停药标准应当更加严格，建议在我国指南确定的停药标准的基础上，再参照HBsAg水平的变化。对于HBeAg阳性的再治疗患者，在达到HBV DNA小于检出值、HBeAg血清学转换，经巩固治疗更长时间后HBsAg水平逐渐下降，并稳定<1000 IU/mL的患者才可考虑停药观察。对于HBeAg阴性的再治疗患者，在达到HBV DNA小于检出值，经巩固治疗更长时间后HBsAg水平逐渐下降，并稳定小于250 IU/mL的患者才可考虑停药观察。笔者个人主张，对于停药复发再治疗的患者应当鼓励患者维持更长时间的巩固治疗。