【专家视点】如何预防HBV再激活？

作者  北京大学人民医院 李晓波

概念

HBV再激活，指先前非活动性或已康复的HBV感染者突然出现血清HBV DNA升高，常伴有肝炎活动、转氨酶水平升高，可导致临床明显的急性肝炎，严重者可出现急性肝功能衰竭甚至死亡，临床易误诊为药物性肝损害。

HBV再激活可以是自发的，但绝大多数因癌症化疗、免疫抑制治疗或免疫状态变化而激发。

目前，通常以HBV DNA水平作为HBV再激活的判断标准。HBV再激活被定义为在化疗和（或）免疫抑制治疗过程中或之后出现的HBV DNA升高超过1个log值，或其绝对值＞108 IU/ml，或原HBsAg（-）者连续两次检测出HBsAg（+）。

机制与表现

在免疫抑制治疗或化疗过程中，机体的免疫功能受到抑制，病毒复制与机体免疫反应之间的平衡被打破，HBV在体内大量复制并感染更多的肝细胞。例如，HBV DNA中含有糖皮质激素的应答元件，糖皮质激素可激活HBV基因表达，使HBV复制再度活跃；利妥昔单抗可导致成熟B细胞减少，使其终末分化而成的浆细胞亦减少，继而抗体产生下降，引起继发性体液免疫功能障碍，从而诱发HBV再激活。

当免疫抑制剂或化疗药物减量或停药后，机体的免疫力逐渐恢复，免疫重建导致受感染肝细胞被细胞毒性T细胞攻击，造成肝脏的炎症、坏死。HBV再激活导致肝损伤多发生在停药后，亦可发生在用药过程中。

由于HBV在肝细胞内大量复制，干扰了细胞的正常代谢，引起细胞缺氧致肝细胞凋亡、坏死，肝组织受到破坏，从而导致最显著的病理变化特征——门管区纤维化。

HBV再激活的典型病程分为3个阶段：HBV复制增加期、肝损伤期及恢复期（图1）。

第1阶段指用免疫抑制剂或化疗药物后不久，随病毒复制的突然增加而启动再激活，HBeAg（-）患者血清中可再度出现HBeAg（+）；第2阶段发生于免疫抑制剂和（或）化疗药物减量或停药后，肝细胞损伤或肝炎出现，表现为血清转氨酶升高，出现肝炎相关症状，严重者出现肝功能衰竭，HBV DNA水平于此阶段开始下降；第3阶段为恢复期，肝损伤缓解，HBV DNA恢复至基线水平。当然，并非所有HBV再激活患者均经历上述完整的3个阶段。部分患者HBV DNA升至高水平，但无免疫重建，不出现肝损伤，这些患者通常不能完全恢复，常见于长期应用免疫抑制剂者；还有部分患者肝炎活动持续存在，发展成不同程度的慢性肝炎。

HBV再激活的临床表现差异很大，HBV复制增加期HBV DNA水平升高，临床无症状；肝损伤期与恢复期的临床表现可从无症状的轻度ALT增高，直至出现暴发性肝衰竭甚至死亡。

发生率与危险因素

慢性HBV感染者接受免疫抑制治疗或化疗后，HBV再激活而导致肝炎活动或肝衰竭的发生率不一，约为14%~67%。

HBV再激活是否发生可能由宿主基础病毒感染状态、药物、罹患疾病种类及病毒本身等因素决定，其中罹患疾病种类与药物的影响最大。免疫抑制剂使用前HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBV DNA＞（2.0E+4）IU/ml是HBV再激活的危险因素；化疗方案中含皮质类固醇、单克隆抗体及蒽环类抗生素以及药量大、疗程长可显著增加HBV的再激活率。在罹患疾病种类中，接受化疗的淋巴瘤最常引起HBV再激活，其次为乳腺癌、肺癌等。与HBV再激活相关的药物见表。

预防

HBV再激活造成的不良后果临床并不少见，因此各权威机构分别在指南中提及相关内容，接受免疫抑制治疗、化疗的HBV感染者的预防性抗病毒治疗得到业内的共识。

《中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年）》明确指出：①对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制治疗的患者，应常规筛查HBsAg。若HBsAg（+），即使HBV DNA（-）、ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类似物；对HBsAg（-）、HBcAb（+）患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞的单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA与HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（图2）。②在化疗或免疫抑制治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间。对于基线HBV DNA＜2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制治疗后，应当继续治疗6个月；基线HBV DNA水平较高（＞2000 IU/ml）的患者，停药标准与免疫功能正常CHB患者相同。③对于预期疗程≤12个月的患者，抗病毒治疗可选用拉米夫定或替比夫定；对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦。④核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。⑤干扰素有骨髓抑制作用，应避免选用。

对于停药标准，各指南间还有差异。

《亚太肝脏研究学会（APASL）慢性乙型肝炎治疗指南（2012年）》建议抗病毒治疗应持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月；《欧洲肝脏研究学会（EASL）慢性HBV感染管理指南（2012年）》则建议，对于HBsAg（+）者，无论其HBV DNA基线水平如何，免疫抑制治疗结束12个月后方可考虑停药；《美国肝病研究学会（AASLD）慢性乙型肝炎临床指南（2009年）》与《中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年）》推荐，对于基线HBV DNA＜2000 IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续抗病毒治疗6个月，而对于基线HBV DNA水平较高（＞2000 IU/m1）的患者，停药标准与免疫功能正常CHB患者相同。

目前，有关HBsAg（-）、HBcAb（+）患者是否需要预防性抗病毒治疗尚有争论。建议对此类患者常规进行HBV DNA检查，及时发现HBV感染者与携带者，治疗过程中密切监测HBV DNA及肝功能。由于HBcAb（+）亦有可能是HBV隐匿性感染，因而最新的《美国国家癌症综合网络（NCCN） NHL治疗指南（2010年）》强调，对HBcAb（+）患者应直接给予预防性抗病毒治疗，应用利妥昔单抗联合化疗时的安全治疗策略是加强相关监测，给予预防性、足疗程的抗病毒治疗及及时的乙型肝炎疫苗接种。