台湾学者建立肝硬化和HCC患病危险预测新模型

台湾学者建立肝硬化和HCC患病危险预测新模型

　　台湾的一项基于“乙肝患者病毒载量升高和相关肝脏疾病/肝癌患病危险评估（REVEAL-HBV）”队列的研究通过整合宿主因素与乙肝病毒（HBV）感染因素，建立了肝硬化和肝细胞癌（HCC）患病危险预测模型，可用于慢性乙型肝炎患者的临床管理，文章发表在8月刊《肝脏病学》（HEpATOLOGY 2013，58：546）杂志上。

　　研究设计

　　研究者在（REVEAL-HBV）队列中，选取乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、抗-HCV阴性、排除入组肝硬化和HCC诊断、且随诊时间超过6个月的受试者，分析其肝硬化、HCC患病风险。

　　研究结果

　　研究结果显示，年龄、男性、吸烟、e抗原（HBeAg）阳性和丙氨酸氨基转移酶（ALT）、HBV DNA、HBsAg血清定量水平以及HBV基因型均与肝硬化和HCC危险增高显著相关。除上述预测因素外，家族史也是一个重要的HCC预测因子。研究者将肝硬化和HCC危险因素的风险回归系数转化为风险评分（risk scores）（图2），总分越高患者罹患肝硬化和HCC的危险越高（图1）。受试者3年、5年、10年患肝硬化的风险为0.08%～43.15%、0.13%～60.11%、0.36%～91.98%；而5年、10年、15年患HCC的危险范围分别为0.01%～36.19%、0.03%～79.72%、0.07%～98.16%。

图2 预测肝硬化长期风险的评分系统

　　结论

　　研究表明，当血清HBsAg浓度<100、100～999或≥1000 IU/ml时，其患肝硬化的累积风险分别为4.8%、8.8%和16.2%，患HCC的累积风险分别为1.4%、4.5%和9.2%。在低HBV DNA血清水平（<106 拷贝/ml）的患者中，受试者血清HBsAg定量水平与肝硬化和HCC患病危险呈“浓度－效应”关系。基于这一结果，研究者认为，对低病毒载量患者，血清HBsAg水平定量分析或可为临床决策提供有价值信息；此类患者中，降低血清HBsAg水平的重要性不容忽视；此外，在终末期肝病进展过程中，感染性的病毒颗粒（virion）与非感染性HBsAg颗粒可能有各自独特的致病机制。

　　■ 中国专家点评

　　REVEAL-HBV的又一成果

　　首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东

　　REVEAL-HBV研究（Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer in HBV）是由中国台湾地区的台湾大学发起的一项大型队列研究，于抗病毒治疗还不普及的1991-1992年，在7个镇共入选2万多人，其中HBsAg阳性者3千多人，最长随访时间长达13年之久。

　　这项研究的核心成果是揭示了血清HBV DNA水平是预测肝硬化、HCC发生的独立危险因素，为抗病毒治疗改善慢性乙肝感染者的长期预后提供了高级别的循证医学依据（JAMA 2006，295：65；N Engl J Med 2002，347:168；Gastroenterology 2006，130：678］，成为HBV感染自然史研究中的重要里程碑研。此后，该研究小组又陆续发表了一系列文章，全面阐述了病毒学及宿主因素与HCC发生风险的关系以及决定HBsAg自发清除的相关因素。

　　为进一步帮助临床医生预测HCC的发生风险，REVEAL-HBV研究小组与香港及韩国学者合作成立REACH-B（Risk Estimation for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B）研究工作组，建立并初步验证了包括病毒学和患者个体因素的HCC风险预测评分系统（Lancet Oncol 2011，12：568）。在上述预测模型基础上，台湾多所大学通力合作，在REVEAL-HBV队列中进一步完善了HCC预测模型，而且首次建立并初步验证了预测肝硬化发生的模型［Hepatology 2013，58：546］。

　　这一最新HCC预测模型包括了宿主因素（性别、年龄、HCC家族史）、ALT水平及病毒学指标（HBeAg水平、HBV DNA水平、HBsAg定量及HBV基因型），可以更好地预测5、10、15年HCC发生风险。除HCC家族史外，肝硬化预测模型包括了HCC预测模型中的所有其他指标，能够预测3、5和10年的肝硬化发生风险。尽管这一预测模型尚需更多的外部资料来验证，但新加入的HBsAg定量、HBV基因型及HCC家族史等信息，可能有助于提高预测准确性。

　　值得我们借鉴的是，设立REVEAL-HBV研究项目的战略性、前瞻性和长期性眼光，以及学术界内部的通力合作、制药企业与学术界之间的良性互动。这项大型队列研究不仅在国际顶级杂志上发表了多篇高水平的论文，更重要的是其研究成果为当代乙肝治疗的临床实践提供了高水平的循证医学依据。

　　尽管与台湾同行相比尚有不小的差距，近年来中国大陆的肝病科研水平也有很大提高。最近中华医学会肝病学分会发起的中国乙肝长期随访和临床科研平台（CR-HepB），其目的就是为同行们提供一个可持续发展的临床科研平台，并希望能产生对临床实践有指导意义的一系列成果。