HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断与治疗

北京大学人民医院     王 豪 

    HBeAg是乙肝病毒复制的指标，其阳性(俗称”大三阳”)提示乙肝病毒复制活跃，病毒载量高。当HBeAg转为阴性或同时伴有抗-HBe转阳(俗称“小三阳”)时，往往伴有病毒载量的下降和肝功能的好转。但也有一些病人在出现HBeAg转阴后仍然保持病毒的活跃复制，病毒的载量和肝脏的炎症活动度仍然很高，这类病人即称为HBeAg阴性慢性乙肝。

     HBeAg阴性慢性乙肝的定义为：①HBsAg阳性>6个月，HBeAg阴性≥6个月；②HBV DNA阳性(任何非扩增法)或定量>105拷贝/ml；③有肝损伤的证据，ALT>2×ULN至少1次，或>1.5×ULN间隔2个月或以上至少2次；④肝组织学检查有乙肝相关的中､重度炎症坏死；⑤排除合并其他嗜肝病毒感染､嗜酒､使用肝毒性药物､自身免疫性肝病或代谢性肝病等。

     HBeAg阴性慢性乙肝分布于世界各地，但其发病率不同。发病率最高的是地中海地区，约占全部乙肝病毒感染者的80%～90%，亚洲地区次之，约占30%～50%，我国约占35%，北欧地区和美国约占10%～40%。近年来世界各地HBeAg阴性慢性乙肝的发病率有增加趋势，值得我们注意。

    注意与HBsAg非活动性携带状态相鉴别

     HBeAg阴性慢性乙肝在慢性乙肝的自然史中处于较晚期的阶段，病人年龄往往较HBeAg阳性乙肝患者大，平均40岁左右，且以男性患者为主。肝组织学往往损伤较重，其中约1/3的患者已经发展到肝硬化。在临床上，病情的波动更常见且很少自发缓解。HBeAg阴性慢性乙肝应当与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。后者是指HBsAg阳性，HBeAg阴性，可有抗-HBe阳性，HBV DNA(PCR法)<105拷贝/ml，但多数测不出，肝功能检查长期正常，肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化，预后好。HBsAg非活动性携带状态的患者与HBeAg阴性慢性乙肝的鉴别要点在于，通过长期随访，前者HBV DNA保持低水平或阴性，肝功能检查长期正常，肝活检对于二者有重要的鉴别意义。但这两种情况在某些条件下也可以互相转变，体现了慢性乙肝临床表现的复杂性。

    发生机制与前C区､BCP突变有关

     HBeAg阴性慢性乙肝的发生机制主要与HBV基因前C区或C区启动子的基因突变有关。最常见的前C区突变是核酸链第1896位(第28位密码子)由G突变为A，即由原来的TGG突变为TAG，而后者是蛋白翻译的终止密码子，因此TAG的形成导致前C区的蛋白翻译停止，HBeAg不能产生。前C区的突变还与病毒的基因型有关， B､D､E､G及部分C型容易发生前C区1896位的单个核苷酸的点突变，形成终止密码子。我国以B､C型为主，因此容易发生前C区突变。

     核心启动子突变主要是基础核心启动子(BCP)的突变，常见的是A1762T和G1764A的联合突变，可导致前C区mRNA的合成障碍，使HBeAg的产生下降70%，病毒复制增加，并同时使宿主的免疫功能增强。BCP的突变也可以同前C区1896位的突变一起发生。BCP突变的发生率也与病毒的基因型相关，如基因A､B､C､D型均常见BCP突变。BCP的突变不影响前基因组RNA的转录，也不影响核心蛋白和聚合酶蛋白的翻译。

     以前的报道认为，前C区1896位的终止突变可导致暴发性肝炎的发生，但近年更多资料证实，单纯的1896位突变并不增加病毒的复制和疾病的进展，因此有人将1896位的终止突变称为“无辜旁立者”。只有当前C区终止突变合并C区突变时才导致病情加重和病毒复制的增加。而BCP突变则与疾病的进展密切相关。多数资料证实，BCP突变后，DNA复制增加。慢性乙肝､肝硬化和肝癌患者中88%～100%有BCP突变。有报道发现，在HBeAg阴性慢性乙肝和非活动性HBsAg携带者之间，前C区和C区启动子的突变率无显著差异。肝细胞癌(HCC)更多见于HBeAg阴性慢性乙肝患者，有C区启动子突变者的HCC多于无突变者。

    坚持长期治疗

     在慢性乙肝的抗病毒治疗过程中，一般以HBV DNA转阴或下降､HBeAg转阴或转换､ALT复常作为治疗的终点指标，达到该指标后停止治疗复发率较低。但HBeAg阴性慢性乙肝的观察指标只有HBV DNA和ALT，这两个指标容易达到但也容易复发。HBeAg阴性慢性乙肝病情重，进展快，治疗应积极，疗程应相对较长。目前获批准治疗慢性乙肝的药物都可以用来治疗HBeAg阴性慢性乙肝，主要有干扰素､拉米夫定和阿德福韦。这些药物都有一定疗效，但停药后有较高的复发率，因此最好的方法是延长治疗时间，即长期治疗。

     1. α-干扰素

     干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝的近期疗效一般在60%～70%左右，持续应答率约10%～30%。干扰素的疗效与疗程相关，延长疗程可以提高应答率，降低复发率。国外应用方法一般为：5～10 MU/次，3次/周，疗程16～24周；或5～6 MU/次，3次/周，疗程12～24个月。在疗程为16～24周时，复发率为50%～89%，>90%的病人在1年内复发，经2～4年的长期随访，持续应答率为10%～15%。在疗程为24个月时，复发率仅25%～35%。

     此外有较多文献表明，干扰素治疗可减少肝硬化的发生，或减少肝硬化合并症的发生，降低HCC发生率，有报道显示，干扰素治疗应答者中的HCC发生率为2.9%，复发和无应答者则为8.7%。干扰素治疗后复发的患者中，有些可能再次出现病毒的清除并伴有生化学的改善，因此对于停药后复发的病例要加强随访。

     2. 拉米夫定

     拉米夫定可以快速抑制HBV DNA的复制，且服用方便，无明显毒副作用，对HBeAg阴性慢性乙肝有较好的近期疗效，但疗程较短(<2年)时易复发导致疗效下降。延长疗程可能增加疗效，但由于拉米夫定长期应用时病毒的耐药突变率快速增加，导致疗效下降。有作者报道，656例HBeAg阴性慢性乙肝和肝硬化病人，平均用拉米夫定治疗23.5个月。93.9%的病人出现生化学应答。在已经出现病毒学应答的患者中，33.9%出现病毒反弹伴ALT升高，这些患者97%发生了YMDD突变。出现治疗应答的患者在治疗1年时88.6%可维持疗效，治疗2年时疗效降为63.3%，3年时为48%，4年为39%，在持续治疗的情况下疗效的逐渐降低与YMDD突变的发生直接相关。因此在出现拉米夫定耐药突变后应及时更换为其他有效的抗病毒治疗以维持疗效。但如果在拉米夫定长期治疗中未发生耐药，则患者往往会有很好的疗效。

     3. 阿德福韦

     阿德福韦为嘌呤类核苷酸类似物，对乙肝病毒有较强的抑制作用。其特点主要有：对拉米夫定耐药病毒株(YMDD突变株)有较强的抑制作用，与拉米夫定无交叉耐药；长期用药不容易发生耐药突变，3年的耐药突变率<6%。阿德福韦可用于对拉米夫定耐药的患者，也可用于初治的HBeAg阴性慢性乙肝病人，尤其适合长期治疗的患者。

     4. 聚乙二醇干扰素

     聚乙二醇干扰素是一种新型干扰素，其主要特点是半衰期长，用药次数减少，对病毒抑制作用持久，疗效较普通干扰素高。最近发表的一项大规模临床研究分别以聚乙二醇干扰素､聚乙二醇干扰素联合拉米夫定､单用拉米夫定治疗了537例HBeAg阴性慢性乙肝患者，疗程为48周，停药后随访24周(共72周)。在治疗结束时(48周)，ALT复常率在三个组分别为38%､49%和73%，HBV DNA<400拷贝/ml在三个组分别为63%､87%和73%，提示拉米夫定较干扰素有更好的近期疗效。但拉米夫定在停药后复发率远超过干扰素，在72周时HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者三组分别为43%､44%和29%，HBV DNA<400拷贝/ml的患者在三个组分别为19%､20%和7%， ALT复常率在三个组分别为59%､60%和44%，提示应用聚乙二醇干扰素的两个组均优于单用拉米夫定组，且二者合用不能增加疗效。在肝脏组织学方面，拉米夫定和聚乙二醇干扰素的疗效差别不大。其中三个组肝脏炎症坏死改善率分别为55%､46%和46%，纤维化改善率分别为15%､13%和18%。在两个聚乙二醇干扰素治疗组共有12例患者出现了HBsAg转阴，单用拉米夫定组无1例HBsAg转阴。最近2005年欧洲肝病年会报道了该临床试验停药1年(96周)的研究数据。与72周类似，三个组HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者分别为42%､41%和31%。HBV DNA<400拷贝/ml分别为17%､14%和8%。ALT复常率分别为59%､52%和43%。该数据提示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝在停药1年后仍可维持一定疗效。

   责任编辑 吴煜  05-4-21 956期