2002年消化周大会 对于乙肝治疗的回顾展望

　　刚刚在旧金山召开的 "2002年消化周大会" 对于乙肝治疗的回顾、展望的几个重点。2002/6/17

A Review of Selected Highlights on Treatment of Chronic Hepatitis B from Digestive Disease Week 2002

By Mack Mitchell, Jr, MD

　　慢性乙型肝炎感染仍是世界范围的重大难题。问题的重大性和对HBV在分子生物学上的深入理解导致了对该问题的很多有前途的新疗法。

　　在很多例子中，为HIV感染开发的药物往往被证明对治疗HBV有效。自从被批准用于HBV后，拉米夫定lamivudine (Epivir-HBV) 在美国已成为应用广泛的治疗慢性乙型肝炎感染首选药物。α干扰素也还被用于早期肝硬化的慢性乙肝感染者。同时，还有很多有潜力的新抗病毒药物正处于不同的开发阶段。

Natural History of Hepatitis B Infection
乙型肝炎感染自然进程

　　本届DDW大会的很多研究报道了乙型肝炎感染并发症的危险和长期预后结果。在意大利，一组在自愿献血时被发现的HbsAg阳性人群志愿进行HBV感染的自然进程观察。志愿者在献血时并未证实有慢性肝炎。在随后的时间里，30年后，67%的人保持HbsAg阳性，但22%有了HBs抗体。42%的人HBVDNA阳性（PCR法），其中有11%的HbsAg是阴性。与肝相关疾病发病率和死亡率（1%）在该人群中非常低。尽管一些人可能在最初鉴定时并没有慢性乙肝，这些HBV感染者的预后并不象过去报道的那样
凶多吉少，其他报道的人群可能是在早期感染。（摘要85）

　　很多报告调查了HBV感染的基因型在自然病程中的影响，并发症的危险和对抗病毒治疗的反应。该报告的作者加入了更多的数据来支持基因C型HBV和肝癌发展的相关性。在他们对100名HBV感染者的多元分析中，基因C型有最高比例的危险率（6.06%）预计发展为肝癌。年龄也是相关的危险因素，这并不奇怪，因为被调查的个体据推测大部分都是在新生期感染的。虽然这些发现很引人注目，并和其他报告一致，这种差异的分子水平的基础还不清楚。在基因分型对彻底理解HBV的重要性确定以前，还需要做更多的研究。

Should Epivir-HBV (Lamivudine) Therapy Be Continued after Emergence of YMDD Resistance?
在出现YMDD抗药性后，还要继续用拉米夫定治疗吗？

　　可能在治疗慢性乙肝中最有争议的话题就是在出现YMDD抗药性后，是否还要继续用拉米夫定治疗。

　　早期的研究显示出，在持续的治疗中，有递增的HbeAg血清转化率，甚至在出现YMDD变异以后。然而，还有肝病恶化的报告，特别是有晚期肝病又发生YMDD变异。

　　出现YMDD变异后，拉米夫定继续在66名患者中使用，在62人中停用。然而停用拉米夫定的选择不是随机的，而是由患者和医师的倾向。两组的结果做了对比。ALT上升和肝代谢失偿迹象在两组中都与发生HbeAg血清转换的概率相似。基于这些发现，该调查推断，在发生YMDD变异后，继续用拉米夫定治疗没有优势。虽然该研究范围相当大，要注意到停止治疗不是随机选择的，这使对比变得更困难（摘要88）。

　　一项关于应用拉米治疗有晚期肝病的HBV感染者的报告显示，YMDD变异的 出现会对HBV肝移植后效果产生负面影响。该作者报告了他们对6名在移植前用过拉米夫定的患者的经验。3/6在移植前有YMDD变异。所有患者在移植后接受拉米夫定和抗-HBS联合治疗。这个小组的结果同没有YMDD变异的结果相似。在该项研究中HBV在临床没有显著复发HBVCombination Therapy for HBV

HBV的联合疗法

　　调查人员报告了拉米夫定单独治疗相对于用拉米两个月后跟着用拉米加α-干扰素联合治疗4个月（5 MU PEG-Intron (interferon alfa-2b) daily），再跟着单用拉米一年。
在两组中ALT正常比例是一样的（60%）。HbeAg血清转换发生在单独用拉米组是17.6% ，在联合治疗组是40%。治疗停止后3个月，联合疗法组又有两名患者发生血清转换（总共53%），在统计学上与单用拉米明显不同。一名联合治疗组的患者还使表面抗原HbsAg转阴。有点意外的是，YMDD抗药性在联合组更多，并且比单用拉米组更早发生。

　　虽然单用拉米和跟着用干扰素联合疗法HbeAg血清转换率没有明显不同（美国记录的拉米实验），很多调查人员还是觉得拉米夫定和干扰素联合疗法是有前途的。明显的，这次研究的患者人数同美国的多处实验相比要少。然而，进一步的评估显示联合疗法是有根据的，因为很多研究结果是矛盾的（摘要T1361）。

Combination Therapy for HBV/HIV Coinfection
HBV/HIV复合感染的联合疗法

　　调查人员报告了一个小规模的，不受控的联合疗法实验，在21名患者中，用Famvir 500 mg BID and lamivudine 150 mg BID。21人中10人经历了超过3log的HBVDNA减少。7名检测不到HBVDNA。

　　在有应答和没有应答者中，中值CD4计数都是350。有应答者趋向比无应答者年轻。单两组中没有观察到其他差别。就象作者提示的，HIV/HBV共同感染者需要更有效的联合疗法（摘要M1462）。

New Treatments for Chronic Hepatitis B Infection
慢性乙型肝炎感染的新疗法

　　虽然现在已经有多种对HBV有效的核苷或核苷类似物被应用或在开发中，同其他药物相比，拉米夫定成为标准抗病毒药。这是种非常安全易忍受，副作用相对小的药物。

　　新药物还很急需，因为少数病人在治疗超过一年后对拉米夫定产生抗药性。

　　LY582563 (MCC 478)是种新药，在64名HBVDNA阳性患者中实验，其中75%还是HbeAg阳性。在试管中，它对野生株和对拉米抗药变异株（YMDD）都有效。这样的表现使它很象阿地夫韦adefovir 和台诺夫韦 tenofovir。

　　实验剂量范围从2.5 mg/day到每天两次20mg。初步的研究结果是鼓舞人心的，所有的患者在头28天内都有2.5次方2.5 log的HBVDNA减少。这样的功效幅度可以和拉米相比照。在受药组中，没有明显的副作用。象所有的核苷类似物，对HBV复制的抑制在停止治疗后只能持续很短时间（摘要T1360）。

　　LdC是一种新的核苷类似物，在培养皿中显示出抗HBV能力。这项剂量逐步提高的实验目的是确定LdC是否对HbeAg阳性患者降低HBVDNA水平有效。实验的剂量从每天50, 100 到 200 mg。

　　在最高剂量组，观察到2-3个数量级（2-3 log）的HBVDNA减少。在数量很小的患者实验中，没有观察到明显的副作用。LdC 和 LdT的联合疗法正计划在未来进行（摘要87）。

　　免疫疗法为耐药性的感染者保存了希望。几个报道显示了对免疫耐受患者刺激HBV抗原免疫反应的初步成功。该研究项目的调查人员论述了结合性免疫刺激，HBV疫苗在3个月中打6次，并打白蛋白12 （interleukin 12），引起直接的抗病毒反应。这种方法是有价值的。

　　总共有20名患者，一半以前用干扰素或拉米夫定治疗失败。应用联合疗法3个月，20中的8人（40%）ALT变正常，HBVDNA变阴性（杂交法）；8人中的2人应答血清转换（HBeAg to HbeAb）。在短暂的3月治疗期结束后，2名应答患者复发。作者发现，治疗前高的DNA水平和男性，是治疗无反应的预期标志。

　　不幸的是，白蛋白12 （interleukin 12）的副作用是明显的。没有发现严重的毒性，但多数患者出现发烧，寒战，关节痛，和其他流感样副作用。即使经治疗的患者数量很少，该研究的结果还是很吸引人的，为那些用核苷类似物或其他药物失败的患者保留了希望。

06/17/02