病毒性肝炎控制与处理进展(APDW2001)

　　　　上海静安区中心医院

　　在本届亚太地区消化疾病周中，姚光弼教授被邀请为国际顾问委员会的成员和大会主席的国际成员，与大会主席GeoffreyFarrell教授主持了第一日大会，并作了一次主题报告和一次专题报告。在病毒性肝炎控制和处理进展的主题报告会上，他介绍了国内对于乙型肝炎预防和治疗的进展。在拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会上，他作了拉米夫定治疗慢性乙型肝炎3年的长期疗效以及对改善生活质量的影响的报告。这是拉米夫定治疗慢性乙型肝炎在国际上观察人数最多、时间最长且最详细的研究。这二个报告有力地证明我国在乙型肝炎防治的研究方面已走在亚太地区的前列。

　　亚太地区的乙型肝炎病毒(HBV)感染大多在围产期或婴幼儿期感染，经过数十年后，可演变为肝硬化和肝癌(HCC)。在免疫耐受期一般无症状，在免疫激活期可出现肝功能异常和肝组织学坏死和炎症，这些病人部分可出现免疫清除和病情稳定伴HBeAg/抗HBe血清转换。如果机体不能清除病毒，且有肝功能(ALT)异常者，是抗病毒治疗的对象。迄今证明确实有抗病毒效果的药物为干扰素和拉米夫定。

　　　　干扰素

　　■干扰素：干扰素兼有免疫调节和抗病毒作用，挑选适合的病人，用5MU-10MU，一周三次，治疗4-6月，20%-40%可获得持久的疗效。凡HBeAg转阴伴抗HBe(称为血清转换)、HBVDNA转阴性的病人，经长期随访，约1/3病人HBsAg亦转阴。凡ALT>150U/L，HBVDNA<200pg/ml，女性病人，成人期感染者效果好。长期随访10-15年以上，用干扰素有效病人的生存期长，演变为肝硬化和肝癌的发生率低，以及存活率明显高于未用干扰素治疗者。

　　■长效干扰素(PegIFNa2a)：临床试验比较IFNa2a4.5MU(tiw)，PegIFNa2a90mg、180mg和270mg(q.w)，认为PegIFNa2a180mg和270mg的疗效优于90mg和IFNa2a4.5MU。应用PegIFNa2a180mg(q.w)可使HBVDNA负载量平均下降3.5log，其不良反应与IFNa2a无明显差别。

　　拉米夫定

　　■拉米夫定的长期疗效：一项在香港、台湾和新加坡亚洲人的长期治疗显示HBeAg的阴转率在38%-69%，血清转换率在27%-50%。当血清转换后，停用拉米夫定仍持续有效者为75%左右，但南朝鲜则报告持久有效率较低。中国的III期临床试验，共有294例完成拉米夫定3年的治疗，HBeAg阴转和血清转换率与治疗前的ALT基础值有关。第3年底，治疗前ALT<1ULN(正常值上限)、>1×ULN、>2×ULN和>5×ULN的HBeAg阴转率分别为10%、31%、42%和67%；血清转换率则分别为9%、26%、34%和61%。治疗前ALT增高者，于3年时59%ALT正常，治疗前ALT正常者，3年后79%仍正常。第3年血清HBVDNA检查，8%用PCR法测不出，71%发生YMDD变异，21%为野生株。病人发生YMDD变异后，HBVDNA和ALT增高，但绝大多数仍低于治疗前水平。在156周时，非变异组的HBVDNA平均为1.1Meq/ml(bDNA法)，变异组的HBVDNA为93.4Meq/ml。出现YMDD变异后，仍可出现HBeAg阴转和血清转换，但低于非变异组，分别为43%对20%和40%对16%。患者服药后的不良事件发生率第1年、第2年和第3年相同，与安慰剂也相似。应用SF36的方法和疾病特异性参数，对治疗2年的病人进行相关生活质量(Healthrelatedqualityoflife)的评估，表示拉米夫定治疗可明显提高病人的生活质量，使病人在躯体、心理和社会功能上有较大的改善，接近正常人的水平。

　　■拉米夫定治疗发生YMDD变异的处理：YMDD变异在治疗9个月后出现，以后随着治疗时间的延长而发生率相应增高。病人在治疗过程中如出现ALT增高，除了可能为变异外，首先应考虑是否为自然病程中的波动，合并其他病毒性肝炎，药物(包括草药)，酗酒，胆道感染等。一般来说变异株的增殖力和毒力较野生株的低，所以即使出现变异仍应继续治疗，一部分病人仍可有血清转换和肝组织学的改善。如果出现失代偿，则可应用阿德福韦(Adefovir)，对变异株有抑制作用。

　　■拉米夫定对儿童患者的应用：根据药代动力学的资料，拉米夫定儿童剂量为3mg/kg/d，12岁以上儿童可用100mg/d，根据52周治疗的结果，其疗效与安全性基本与成人相同。

　　■拉米夫定对失代偿肝硬化的应用：这组病人原为等待肝移植的病人，用拉米夫定治疗6个月后绝大多数病人的HBVDNA转阴，75%病人的临床和肝功能(包括ALT、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间)有不同程度的改善，可以暂缓或推迟肝移植。但有25%病人虽然HBVDNA消失，仍于6个月内死亡。这组死亡病人在治疗前基础胆红素>50mmol/L，白蛋白<25g/L，基础HBVDNA为高值。所以有这种情况的病人应及时进行肝移植，这个经验很重要，即对失代偿肝硬化病人用拉米夫定治疗应慎重和严密观察，对不恰当病人可导致危险。肝移植病人应在移植前4周开始服用拉米夫定，疗程至少1年或以上。在进行移植当天，静注抗乙肝免疫球蛋白(HBIg)10,000U，每日一次共一周，以后每周一次×4周，每月一次×6个月。可以防止大多数的乙型肝炎复发。此剂量为澳大利亚、新西兰学者所推荐，比欧美学者的用量低，以节约费用，但效果相似。

　　丙型肝炎

　　丙型肝炎的自然病程：自然病程(又称自然史)系指一个疾病在没有用药物或其他干预治疗的情况下，自然演变的过程和结局。有两个关于丙型肝炎远期结局截然不同的报告。一个为对青年女性接受抗D免疫球蛋白(预防新生儿Rh血型不配溶血性贫血)感染了HCV，随访17年的观察。虽然大多数病人有肝脏炎症改变，但仅有2%(7/363例)最终发展为肝硬化。与此相反，在一个血浆交换中心急性丙型肝炎30例病人随访18年，50%发生肝纤维化，20%有肝硬化。以上资料表明，慢性HCV感染可能是一个良性过程的疾病，仅有少数或部分病人可进展为肝硬化，甚至并发HCC。所以对于每个慢性丙型肝炎在治疗前要考虑这些因素，确定干扰素(或合并利巴韦林)治疗是否给病人带来益处。

　　抗病毒治疗的对象：对于准备用抗病毒治疗的病人，最好在治疗前做肝组织学检查，了解肝脏炎症分级和纤维化分期，以确定是否需治疗和治疗可能取得的疗效。几次国际性共识会议一致同意，凡肝脏有中度或以上的炎症反应，伴有汇管区或桥状纤维化(或纤维化2级和3级)的病人最适合接受治疗。至于仅有轻度炎症或少量(或无)纤维化改变的病人是否需要抗病毒治疗尚有争论。然而这组病人在有效的抗病毒治疗后，其生活质量可得到改善。对于ALT持续正常的病人，一般不考虑治疗。代偿期肝硬化病人，血清白蛋白、胆红素和凝血酶原时间正常，抗病毒治疗可期望减少肝癌的发生。对于失代偿肝硬化者，应考虑肝移植而不是抗病毒疗法。

　　治疗应答(效果)的意义：治疗结束时的应答(ETR)和停药6个月后的持续应答(SR)评估指标包括：生化(ALT)和病毒(HCVRNA的PCR测定)。现普遍认为持续病毒学应答(SVR)为最重要的疗效指标。复发系指取得ETR或SR后，再度出现ALT异常和HCVRNA阳性。中途反跳(或称突破，breakthrough)指在治疗过程中曾出现ALT正常和/或HCVRNA阴性，当治疗在继续进行中，ALT或HCVRNA又异常。以上这些疗效指标属于替代性的疗效(surrogateefficacy)。最有意义的疗效评估包括：生存期、生存率和生活质量的改善，全程治疗费用和并发症的降低。

　　治疗药物的选择和方案：

　　■初治病人：干扰素仍为治疗慢性丙型肝炎的主流药物，不久前曾推荐用a干扰素(IFNa)3MU(300万)，一周三次皮下或肌注，疗程至少12个月，但SVR仅为15%-20%，复发率高。目前用IFN合并利巴韦林(800-1200mg/d)口服，疗程一年，可提高SVR。根据2个国际中心1700例以上的随机对照试验，IFN联合利巴韦林治疗6个月和12月的SVR分别为33%和41%，明显高于单用IFN治疗6个月或12个月的SVR(分别为6%和16%)，HCV基因型2型和3型的疗效优于基因型1型者，SVR分别为65%和29%。血病毒负载量和纤维化程度为重要的预测因素。

　　■干扰素治疗后复发病人：单用IFN和IFN加利巴韦林治疗复发病人，SVR分别为7%和49%。同样，病毒基因型和治疗前血液病毒负载量是主要的预测因素。

　　■干扰素治疗无效的病人：病毒动力学研究表明，每日应用IFN3MU可使病毒负载量迅速清除。澳大利亚和新西兰学者应用大剂量IFN10MU每日一次，作为诱导治疗。在第12周时43.5%病人血液内不能测出HCVRNA。12周时基因型2、3型的应答率为78%，基因型1型为38%。另有报告用IFN(5MU/2d)、利巴韦林(800-1000mg/d)和金刚胺(200mg/d)三联疗法，治疗60例原用IFN无应答病人，经12月治疗后SVR为48%。

　　■长效干扰素：聚乙二醇干扰素(PegIFN)有二种，分别为PegIFNa2a和PegIFNa2b，二者的分子量分别为40KDa和12KDa。从药代动力学角度看，PegIFNa2b其有效血浓度可达180小时以上，每周注射一次，即可达到持续抑制HCVRNA复制的作用。皮下注射PegIFNa2b后主要从淋巴系统吸收，Tmax为80小时左右，Vd为6-14L，主要集中于血浆、组织间液和肝内，约60%以原型在尿和胆汁内排泄，余者在肝脏代谢。根据II期临床试验结果，180mg/周为最适剂量。国际多中心的随机对照研究，PegIFNa2a和PegIFNa2b治疗48周的SVR分别为35%和17%。PegIFNa2a加利巴韦林或PegIFNa2b加利巴韦林治疗453例和444例的SVR分别为56%和45%，对基因型1型的SVR分别为46%和37%，对基因型2、3型的SVR分别为76%和61%。

　　■抗病毒治疗对慢性丙型肝炎的远期结果：

　　抗病毒治疗能否使肝纤维化消解？

　　日本学者最近报告487例慢性丙型肝炎完成全程治疗，另106例为未治病人。于治疗前和治疗后1-10年分别作活检。治疗后达到SVR病人中有59%的肝纤维化消退，而未治病人有38%肝纤维化进展。在获得进步的病人中，13例原为肝硬化，有11例肝硬化消退。

　　抗病毒治疗能否防止肝癌？

　　日本报告对2400例用IFN治疗与490例未治病人进行长期随访(平均随访4.3年)。IFN治疗组中89例发生肝癌(3.7%)，未治组中59例(12%)发生肝癌。Omata在大会报告中也明确指出，有效的抗HCV治疗可明显降低肝癌的发生率。

　　慢性丙型肝炎能治愈否？

　　经抗病毒治疗取得长期SVR的病人是否等于治愈，其肝组织学、炎症和纤维化是否消失？法国一个研究用IFN治疗取得SVR75例病人，其中72例(95%)随访4年血清内均未测出HCVRNA，另2例血清内间歇性测到HCVRNA，1例在停药24个月后复发。此研究提示大部分SVR病人的体内病毒已得到清除，其生命质量也得到改善。