慢性乙型肝炎的治疗现状(2000年)

　　报告组成员：Guan R（新加坡）、Lau GKK（香港）、Leung N（香港）、Merican I（吉隆坡）、Stace NH（Wellington）、王宝恩（北京）、姚光弼（上海）、Yokosuka O（千叶）、Liao YF（廖运范）执笔

　　一、背景

　　(一)慢性乙型肝炎的发病机理及其自然病程

　　慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一严重临床问题，它在全球范围内分布广泛并且可能导致严重的后果。在亚太地区慢性HBV感染率高，多数人是在围产期或年幼时感染，并且患者可能同时感染其它嗜肝病毒，使这一问题更加严重。对HBV的分子生物学及致病机理的深入研究表明，共价闭合环状DNA（cccDNA）在慢性HBV感染的持续过程中起关键作用，而慢性感染是病毒、肝细胞和机体免疫系统之间处于相互作用的动态过程。相应地，慢性HBV感染的自然病程可分为三个连续阶段：免疫耐受期、免疫清除期和残余期。在免疫清除期，可能发生肝炎发作，且有时发生肝功能失代偿。这些发作或病情加剧是HLA I类抗原限制性的、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的、针对表达HBV抗原肝细胞的细胞溶解的结果，继之以细胞凋亡，最终导致血清HBeAg转换成HBe抗体。血清转换常伴临床缓解，尽管有时会由于重新表达HBeAg或发生前C区基因变异而导致再次发作。肝炎发作过程中，肝小叶损害的严重程度、范围、持续时间和发生频率可决定HBV感染的后果和HBV是否被清除。显然，清除病毒同时减轻或阻止肝损害是减缓或防治慢性乙型肝炎病情发展的关键。

　　(二)治疗目标

　　治疗慢性乙型肝炎的主要目标是清除或持续抑制HBV，这样可减少HBV的致病力和传染性，从而阻止或减轻肝脏的炎症坏死。临床上，治疗的近期目标是减轻肝炎活动，防止发生肝功能失代偿，在治疗结束时或治疗结束后6～12个月时HBeAg阴转（血清转换成HBe抗体）和（或）HBV DNA阴转伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常。治疗的长期目标是防止ALT波动，防止发展至肝硬化和（或）肝细胞癌，最终延长患者的生存期。

　　(三)现有的治疗方法

　　数种作用机理不同且可能有效的药物已进入临床试验或用于临床治疗，其中，对干扰素－α和拉米夫定的研究最为广泛，在很多国家已批准其用于临床，已积累了不少这些药物应用的经验。

　　1. 干扰素－α：对于HBeAg阳性、ALT超过正常参考值上限（ULN）3倍的患者，干扰素治疗后6～12个月时的应答率约为30%～40％，而对照组为10%～20％。给这类亚洲病人应用干扰素500万U，每周3次，4～6个月，有效，但应答率稍低于白种人。治疗前ALT水平低（正常参考值上限的1.3～3倍）的患者HBeAg血清转换率更低，干扰素治疗前应用激素可能增强疗效，但已有这种方案可导致严重的不良反应报道。值得注意的是，一旦HBeAg发生血清转换，80％以上的患者可保持疗效，长期随访过程中HBsAg可能消失，不过这种情况在亚洲患者非常少见。病毒前C区变异（HBeAg阴性，HBe抗体阳性，HBV DNA阳性）的患者在干扰素治疗过程中仍可发生应答，但治疗结束后通常复发。长期随访研究表明，无论是干扰素治疗导致的或者是自发的HBeAg血清转换，在延长生存期、防止肝衰竭及肝细胞癌（HCC）方面是有益的。然而，干扰素治疗通常会引起不良反应，如流感样症状、抑郁、中性粒细胞减少、血小板减少等，患者一般可以耐受继续用药，但有时需要调整剂量。对于肝功能失代偿的患者，干扰素治疗可能是危险的。对于肝硬化患者，由于血清转换期间肝炎发作，干扰素治疗可能会导致肝功能失代偿。

　　2. 胸腺肽α1和其它免疫调节剂：有一些研究评价了胸腺肽α1的疗效，胸腺肽α1是一种免疫调节剂，可以增强Th1细胞的免疫应答。一项研究表明，皮下注射胸腺肽α1（1.6mg，每周2次，应用6个月），治疗结束后12个月时应答率为40％（对照组为9％）。对照研究集成分析也表明胸腺肽α1是有效的。然而，尚需更多研究来证实其疗效。其他的免疫调节剂包括治疗性疫苗、白细胞介素－12，尚处于早期阶段，有待进一步研究。

　　3. 核苷类似物：已有一些核苷类似物进行了实验研究或临床评价，其中一些，如阿糖腺苷和FIAU有效，但由于存在严重的毒副作用而限制了进一步的应用。泛昔洛韦可以抑制HBV复制，但Ⅲ期临床观察其疗效有限。最近，几项研究已证实拉米夫定在抑制HBV复制方面非常有效（见另文）。Adefovir dipivoxil，FTC，L－FMAU，Entecavir及其他新的核苷类似物正在初期评价中。

　　拉米夫定通过广泛的研究，现已证明在HBeAg阳性或HBeAg阴性但HBV DNA阳性（后者系前C区变异）的病例均可抑制DNA复制，使ALT复常，组织学改善。拉米夫定（100mg，每日一次）治疗1年，HBeAg的血清转换率与治疗前的ALT水平成正比；ALT超过正常参考值上限5倍的患者，血清转换率为65%，ALT在正常参考值上限2～5倍的病人血清转换率为25%，ALT小于正常参考值上限2倍的病人血清转换率仅为5％。也就是说，患者的抗HBV免疫力越强，对拉米夫定治疗的直接抗病毒作用应答越好。延长疗程能提高HBeAg的血清转换率。治疗前ALT水平为正常参考值上限2倍的患者，治疗3年时的HBeAg血清转换率为65％。和干扰素－α治疗一样，发生HBeAg血清转换为HBe抗体后，80%以上病例获持久疗效。对于前C区变异的病例，拉米夫定具有相似的抗病毒和抗肝炎作用，但难以确定治疗终点，并且经1年治疗后，仅有15%～20%病例获持续抗病毒应答。目前正在进行更长疗程的研究。

　　拉米夫定耐受性良好，副作用的发生率很低，即使给失代偿期肝硬化患者应用也是安全的。应该注意，用拉米夫定治疗9～10个月后，开始出现对拉米夫定耐药的HBV株。这些HBV株的聚合酶基因发生变异，称为YMDD变异。随治疗时间的延长，YMDD变异的发生率增加（3年约50%）。一旦出现YMDD变异，多有HBV DNA的重新出现（这需和依从性不好，不按时服药者区别）并常有ALT升高。多数情况下ALT水平达不到治疗前水平，但有可能发生肝炎发作，有时伴有肝功能失代偿，因此，要权衡拉米夫定长期治疗的益处和YMDD变异带来的问题。

　　4. 传统中医药及其他草药：传统中医药及其他草药治疗慢性HBV感染有一定疗效，但尚需要通过更大规模的随机对照临床试验来证实其疗效。

　　5. 特殊患者群：对于儿童、重叠感染HCV和（或）HDV的患者、免疫抑制状态的患者、有肝外表现或肝功能失代偿的患者，由于资料非常有限，难以对最佳治疗作出确切结论。

　　(四)一般处理

　　除药物治疗外，给患者以指导也非常重要。这应包括关于HBV感染的传染性、传播途径、预防传播尤其是预防家庭内的传播、饮酒的影响，引起同时感染的危险行为或因素及其预防、随访及长期监测的重要性、可能的治疗方案等。

　　二、问题和建议

　　(一)治疗适应症

　　目前，只有干扰素和拉米夫定是世界范围内批准的治疗慢性HBV感染的两种药物。现有的资料表明，ALT正常的患者对干扰素或拉米夫定的应答都不好。因此，对这类患者无药物可推荐。相反，处于HBV复制期［HBeAg和（或）HBV DNA阳性］，同时有ALT升高的患者，适于治疗。治疗前，建议行肝活检以确定纤维化分期以及炎症坏死的程度，作为对抗病毒治疗指征的指导。建议一：对ALT正常的患者暂不予治疗。建议二：建议在抗病毒治疗前行肝组织活检。

　　(二)何时开始治疗？

　　ALT大于正常参考值上限2倍的患者，如果ALT为持续升高（检测至少间隔1个月），可以开始治疗。建议：血清HBV DNA阳性，ALT超过正常参考值上限两倍的患者应考虑治疗。患者ALT不断升高（从正常或较低水平升高）或ALT大于正常参考值上限5倍的患者可能正发生病情加剧、重型肝炎或出现肝功能失代偿。因此，对这类患者应严密监测以及时治疗，防止发生肝功能失代偿。由于病情加剧后可能发生HBeAg自发血清转换，随后病情缓解，因此，如果没有肝功能失代偿的迹象（病史、肝脏组织学、血清胆红素、白蛋白水平及血小板计数可以提示），可以推迟治疗，先观察3个月。

　　(三)应用哪种药物或方案？

　　对于HBV DNA阳性（HBeAg阳性或阴性）且ALT大于正常参考值上限5倍者，建议应用拉米夫定，因其有效率高（约65％），并且作用迅速，而干扰素有引起肝功能失代偿的可能。

　　对于HBeAg阳性且ALT水平在正常参考值上限2～5倍者，干扰素或拉米夫定可任选其一。但在选择拉米夫定或干扰素时，患者及其医生应考虑到疗程的差异以及每一药物可能引起的不良事件。

　　常规不推荐干扰素治疗前应用激素，如果应用本方案要非常小心并且只能在有经验的中心应用。其他的联合治疗方案尚待评价。

　　对于HBeAg阳性ALT在正常参考值上限1～2倍的患者，以及HBeAg阴性但HBV DNA阳性（前C区变异）的病例，在治疗方面尚无统一的建议。干扰素对此疗效不佳。选择方案包括持续临床监测，再次肝活检以评判纤维化的进展（对于慢性丙型肝炎纤维化0，1期，见工作小组报告4），或者长期拉米夫定治疗，但YMDD变异发生的危险性增加。对于治疗的决定应因人而异，考虑到病情的严重程度、肝炎发作史、肝脏的合成功能以及患者自己的意见等。建议一：对于血清HBV DNA阳性，ALT超过正常参考值上限5倍的患者，应给予拉米夫定治疗。建议二：对于血清HBV DNA阳性，ALT在正常参考值上限2～5倍的患者，可选用拉米夫定或干扰素治疗。

　　(四)如何监测？

　　为了取得最佳成本效益，治疗期间及治疗后充分的监测是重要的。建议一：治疗期间，ALT、HBeAg和（或）HBV DNA每个月至少应检测3次。干扰素治疗期间，必需监控其不良作用（详见工作小组报告4）。建议二：治疗结束后，ALT和HBV的标记物（包括HBV DNA）应每3～6个月监测一次。对于无应答者，应进一步监测以发现是否发生延迟应答或准备再治疗。

　　（五)何时停止治疗？

　　推荐干扰素疗程为4～6个月，不论其是否产生应答。干扰素治疗结束后，建议继续观察6～12个月，以发现是否发生延迟应答或确定应答是否持续，从而确定是否需要再治疗或其他治疗。鉴于在拉米夫定长期治疗过程中有可能出现YMDD变异，一旦连续两次检测（相隔一个月）发现HBeAg已发生血清转换及HBV DNA阴转（非PCR方法），即可停药。对于HBeAg阴性患者，最适疗程还未确定，应根据临床应答及肝脏疾病的严重度而定。

　　建议一：干扰素的推荐疗程为4～6个月。建议二：对于拉米夫定治疗，一旦连续两次检测（相隔一个月）发现HBeAg血清转换、HBV DNA阴转，就应停药。

　　(六)特殊情况的患者应如何处理？

　　对于失代偿期肝病的患者（包括儿童），干扰素一般为禁忌或需要调整剂量，因其可能引起严重的副作用。可供选择的药物为拉米夫定（参见工作小组报告5关于肝移植）。对于免疫抑制状态的患者（同时感染HIV者除外），干扰素通常无效，应选择拉米夫定。儿童可应用干扰素治疗，而拉米夫定的应用正在研究中。对于无应答者的治疗，对于重叠感染HCV和（或）HDV的情况，目前资料有限，有待于进一步研究。对于拉米夫定治疗出现YMDD变异株的患者，现行的治疗通常是继续拉米夫定以抑制野生株HBV，但这些病例的长期演变如何以及增加一种抗病毒药的疗效如何，目前正在进一步研究。

　　三、悬而未决的问题及需要继续研究的领域

　　慢性乙型肝炎的治疗已发展到核苷类似物时代。但以下问题仍有待解决。(1)ALT水平在正常参考值上限1～2倍的患者是否需要治疗？如果需要治疗，何时进行？(2)直接抗病毒药物在儿童中的作用。(3)对于前C区变异的慢性乙型肝炎患者，直接抗病毒药物治疗的适应症和疗程如何？(4)何种治疗方案在减少慢性乙型肝炎肝细胞癌的危险性方面最优？(5)对于重叠感染HCV和（或）HDV的患者，如何进行有效的治疗？(6)对拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异者最好的处理方案如何？(7)其他免疫调节剂的疗效如何？(8)传统中医药及其他草药在治疗乙型肝炎方面的地位如何？为了进一步提高治疗效果，需要发展新的治疗药物和策略，尤其是联合或序贯抗病毒治疗,应该优先考虑。

　　作者单位：100050 北京友谊医院肝病研究中心 摘自《中华肝脏病杂志》2000年第8卷4期