慢性乙型和丙型肝炎药物治疗进展

近十年对乙型和丙型肝炎的药物研究，取得了相当多的进展，干扰素治疗已日渐成熟，其适应症、剂量、疗程和疗效基本上取得了共识。抗乙肝病毒的新药开发，如雨后春笋，已有多种进入临床试验。

　　乙型肝炎

　　干扰素：α干扰素（IFN-α）治疗慢性肝炎的疗效已基本肯定，根据国外文献汇集分析资料，应用IFN-α治疗4-6月，25%-40%病人可获得长期缓解，即HBeAg阴转，抗HBe阳转（称为：HBeAg/抗HBe血清转换），HBV-DNA持久阴性（<1.0-5.0pg/ml）。这些病人经过长期随访，约1/3病人可出现 HBsAg阴转，血清HBV-DNA PCR法变阴性。中国的慢性乙型肝炎病人，由于有相当一部分在围产期或新生儿期感染，对HBV有免疫耐受性，所以对IFN-α的疗效较差。但如严格选择适应症，我国慢乙肝用IFN-α治疗的疗效可与西方国家报告接近。

　　适应症：血清ALT持续或反复增高、HBsAg、HBeAg和HBV-DNA阳性、肝活检有慢性肝炎和肝功能代偿良好的慢性乙肝病人。肝活检很重要，以确定诊断，了解病变的程度（Grade）和分期(Stage)，要除外：药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性，α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。

　　剂量和疗程：国外推荐5MU，1次/日或者10MU，3次/周。近期疗效40-50%，远期疗效30-33%。国内建议5MU，3次/周，皮下或肌注。疗程4-6个月。近期疗效小于40%，远期疗效小于30%。

　　治疗中注意事项：在治疗过程中应每2-4周测HBsAg、HBeAg、抗HBe、HBV-DNA和肝功能，以及血液和肾脏功能。严密观察不良反应，及时作出减量或停药的决定。在治疗过程中可出现ALT增高，以后往往伴有HBeAg的消失，提示为干扰素诱导免疫系统清除HBV。一般来说ALT增高，不需停药。但如出现明显临床症状和黄疸，白蛋白和凝血酶元活力降低，需及时停药，并作适当处理。

　　疗效的预测因素：

　　凡病程短，血清ALT水平高。HBV-DNA水平低、肝组织学有活动性慢性炎症（可伴有纤维化）、HBV为野生株、无免疫功能低下状态，疗效较好。

核苷类药物

　　80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。近几年开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用。

　　拉米夫定（lamivudine）

　　泛昔洛韦（famciclovir）

　　洛布卡韦（lobucavir）

　　阿地福韦（adefovir dipivoxiil）

　　FTC（二脱氧氟硫代胞嘧啶）

　　FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）

　　FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）

　　BMS 200475（环氧羟碳脱氧鸟苷）

　　这些药物具有下列共同点：1.均为核苷类的衍生物，分别为胞嘧啶，尿嘧啶，鸟嘧啶或嘌呤化合物。2.在体外或体内实验中，对HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。3.其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物，通过底物的竞争，对病毒的聚合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。4.经过长期的治疗后，病毒可能出现变异和耐受性。5.需长期用药，因短期应用仅有暂时效果。5.如与其他不同作用靶点的药物联合应用，可提高疗效，降低耐药性发生。

拉米夫定

目前研究最多的是拉米夫定，迄今在全球范围内已有2000余例进行了Ⅱ期和期临床试验，其中最大系列、服药最长是在我国大陆（429例）和香港、台湾、新加坡（358例），服药达1-2年以上。香港等地的研究对治疗前后作了肝活检。总的来说，服用拉米夫定100mg/d，于2-4周时血清HBV-DNA水平明显下降，12周时HBVDNA累计阴转率达90%以上，52周时持续HBV-DNA阴转率为80%，ALT持续复常率为60%，HBeAg/抗HBe 转换率为5-8%。在第52周时肝活检复查，肝脏坏死炎症程度明显改善，肝纤维化的进展也比安慰组为少。

　　不良反应：一般较轻，与安慰组比较无明显差别。也未发生明显骨髓抑制，血清胰酶和肌酶增高的现象。个别病人于停药后可见病情恶化，肝功能异常。迄今已有2例于停药数月后死亡，尚不能确定与药物有直接关系。

　　病毒变异：应用拉米夫定超过6个月后，HBV会出现YMDD变异。是HBV聚合酶P基因第741位核苷酸点突变，其相应的第552位氨基酸由缬氨酸或异亮氨酸所替代。出现对拉米夫定的耐药，部分病人的HBV-DNA转阳，ALT上升。

泛昔洛韦

泛昔洛韦系喷昔洛韦（penciclovir,PCV）的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂，分子式为C14H19N5O4 ，生物利用度高，故替代喷昔洛韦。

　　药理作用：FCV的抗病毒作用系进入人体内后迅速转变成PCV，后者具有明显的抗DNA病毒的作用。在体外实验中，PCV对HSV-1，2；VZV，E-EV和鸭肝炎病毒均有抑制作用。PCV可被病毒编码的胸苷激酶磷酸化成OCV单磷酸，再经宿主的磷酸化成为PCV三磷酸盐，后者对HBV-DNA聚合酶有明显抑制作用。

　　药动学：口服FCV迅速吸收，生物利用度77%，在体内很快转达变为PCV，T1/2约为2h，约60-65%经肾排出。

　　对乙肝的作用：以双肓随机研究结果表明，口服FCV使血清HBV-DNA下降达90%，但停药后又可上升。目前报告以预防和治疗肝移植的HBV感染，可使病人较不用FCV者明显减少HBV感染，延长病人生存期。有效剂量125-500mg/日。

洛布卡韦（lobucavir）

洛布卡韦（BMS-180194）系核苷类抗病毒药，目前对于治疗慢性乙肝在进入期临床试验阶段。

　　药理作用：体外试验表明，洛布卡韦对多种DNA病毒，如HSV-1，2；VZV，CMV，HBV，以及HIV均有较强的抑制作用。对土拨鼠肝炎和鸭肝炎病毒感染的动物，可降低血清和肝脏内病毒DNA的水平。洛布卡韦在细胞内经磷酸化，转化为三磷酸化合物，抑制病毒的聚合酶和反转录酶，从而阻断DNA的合成。

　　药动学：口服洛布卡韦胶囊吸收良好，生物利用度85%，T1/2约为2h-3h，主要由肾脏排泄。

　　临床疗效：比较口服洛布卡韦200mg，400mg，和800mg，治疗慢性乙肝病人有明显抑制血清内HBV-DNA的作用，明显优于安慰剂组。连续服用12周后，29例中18例HBV-DNA水平降低至测不出的水平，<2.5pg/ml)，但停药后，又见回升。目前拟进行Ⅲ期临床试验，推荐剂量为200-400mg/日。

丙型肝炎

α干扰素为目前对丙型肝炎有效的药物，近年来着重研究最合适的剂量和疗程，疗效的预测因素，与其他抗病毒药的联合应用。

　　适应症：急性丙型肝炎现认为属于治疗对象，及时治疗可防止慢性化。所有慢性丙肝病人，最好都有治疗的机会，但目前只有一部分经过选择的才适合干扰素治疗。主要的适应症是易发展的肝硬化的高危病人，临床上ALT持续或反复增高、HCV-RNA阳性、肝活检有汇管区或桥转纤维化、或至少有中等程度炎症和坏死。另一组ALT增高，肝活检仅有轻度坏死炎症，没有纤维化的病人，是否应立即治疗，还不清楚，或许可以追踪观察，每隔3-5年再作一次肝活检后决定。小于18岁和大于60岁的病人，不推荐用干扰素治疗。对于ALT正常的HCV感染病人，现有资料并不证明干扰素有好处，反而可引起ALT增高，故暂不予治疗。有吸毒或酗洒者，需停止吸毒或禁洒6个月后才可进行治疗。慢性丙肝合并HIV感染者，如病情稳定，临床和免疫功能良好者，可按照上述的剂量和疗程用干扰素治疗。病人如有严重忧郁症的病史、血细胞减少、甲状腺机能亢进、肾移植和自身免疫病，均应作为禁忌症。

　　疗效评估：

　　根据ALT复常、HCV-RNA阴转、肝活检改善三方面综合评估。至少应包括ALT和HCV-RNA。分别评估：近期疗效（ESR）和远期疗效（SR）。在治疗过程出现反跳，称为突破。停药后反跳称为复发。

　　干扰素对丙肝的疗效：

　　急性丙肝：IFN对急性丙肝的疗效较好，及时应用IFN可预防急性肝为发展为慢性肝炎，根据8个随机对照研究，用IFN3MU，一周三次，疗程3个月，较未治疗组有很高的ETR和SR。在停药12个月后，IFN治疗组的病毒阴转率为41%。而示治疗组仅为4%。

　　慢性丙肝：在欧美IFN已普遍地用于治疗慢性丙型肝炎。对1249名美国的消化科和肝科医师调查，凡ALT增高的慢性丙肝病人90%进行肝活检，60%接受IFN治疗。综合文献的报告，应用IFN3MU，一周三次，6个月，肝脏生化功能（ALT）ESR为35%-50%，SR6为8%-21%。病毒标志ESR为27%-35%，SR6为8%-12%。如果将疗程延长到12个月，ETR与6个月疗程无明显差别，但复发率显著降低，SR6提高近一倍，为19%-42%。比较不同类型IFN之间的疗效，虽然各报告疗效之间差别较大，通过汇集分析，IFN-α2b、IFNα2a IFNα-nl和CIFN之间的疗效基本相同。比较不同疗程，认为12个月的疗程较好，如增加剂量，亦可适当增加ETR和SR。比较IFN-α2b 6MU治疗6个月的疗效，ETR分别为61%和52%，SR6分别为28%和18%。IFN-α2a 6MU治疗6个月，其STR和SR6分别为22%-64%和6%-33%。用IFN-αnl 6MU 治疗12个月，ETR和SR分别为26%和16%。所以单增加剂量所得到的好处不大，但不良反应相应增加。因此NIN的共认会议推荐在一般情况下用3MU, 每周三次，疗程12个月，必要时可延长至18-24个月。对于初治早期疗效不好或复发病人，可增加剂量。

　　复发和无效病人再治疗的结果：对复发的病人，应用原来剂量或增加剂量再治疗12个月，ETR可达到79%-85%，SR为51%。对初治无效的病人，再治疗的效果差，ETR为14%-30%，SR低于10%。

　　持续疗效的临床意义：对达到SR病人长期随访，约90%ALT维持正常，HCV-RNA阴性，肝活检组织学明显改善，部分病人的肝脏恢复正常。这种病人可认为基本治愈。

　　影响疗效的因素 应用多变量回归分析，影响IFN治疗效果的各种因素，以治疗前病毒的负荷量治疗过程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝组织学改变最为重要，其次与病程、病人年龄、肝脏内含铁量等有关。在治疗前了解这些预测因素，在治疗过程中密切观察HCV-RNA和ALT改变的时相，有助于规划和改变治疗方案的决策。

药

物

人口学

如何提高IFN的疗效：

一、联合用药：三个双肓随机对照试验，单用利巴韦林（病毒唑）1000-1200mg/日治疗24-48周，生化的ETR为21%-43%，但病毒学的ETR仅为0-3%，所以放弃单用，而改为与IFN联合治疗。意大利报告，利巴韦林1000-1200mg/日加IFN3MU，每周三次治疗24周，生化和病毒的ETR为76%和90%，SR为43%和43%。单用IFN3MU，生化和病毒的ETR为37%和42%，SR为11%和6%。日本报告联合疗法的SR为33%，瑞典报告为60%。最近的一个双盲随机对照研究共100例，IFN与利巴韦林联合疗法的ETR为45%，单用IFN的ETR为23%。利巴韦林主要的不良反应为溶血性贫血，使血红蛋白降低10-20%，约有10-15%因溶血反应需减少剂量或停药。最近美国FDA已批准利巴韦林与IFNα合用治疗慢性丙型肝炎治疗。

二、CIFN:CIFN在体内外试验中，在相同量的基础上，具有更强的抗病毒作用。CIFN 9mg(相当于9MU活性)的疗效较IFNα2b和IFNα2a 3MU略高，但无统计学显著性。应用CIFN15μg可使ETR和SR明显提高，CIFN15μg，每周三次治疗48周对其他IFN无效的病人（69例），ETR和SR分别为17%和13%，对原用其他IFN停药后复发的病人，ETR和SR分别为70%和58%。

三、调整IFN剂量：有学者推荐先用较大剂量如6 MU诱导缓解。待ALT复常或HCVRNA阴转后改为较小剂量（3MU-1MU）维持治疗的方案。也有学者先用3MU剂量，如在12周内未见效，再加大剂量至6MU。各报告的结果不一致，ETR和SR似乎可以提高一些，但无肯定的结论。

四、其他疗法：曾试用放血疗法以减小体内人和肝脏的含铁量，其结果不一致，有待进一步确定。也有报告用熊去氧胆酸、乙酰半胱氨酸、金刚胺、左旋咪唑、非甾类抗炎药等，未见显效。胸腺肽α1单用似乎无明显疗效，与IFN合用。似乎较单用IFN略优，需进一步证实。

IFN治疗慢性丙型肝炎的实际问题：

治疗后生化和病毒效应不一致。IFN治疗后，如HCV-RNA持续阴性，而ALT仍增高，应考虑是否有其他造成ALT增高的原因，如同时有自身免疫性肝炎。如ALT持续正常，HCVRNA仍阳性，可继续观察，不必治疗，必要时作肝活检。