乙肝病毒感染优化治疗—EASL特别会议

现在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗已经取得了很大进展，但仍然存在很大的挑战。欧洲肝脏研究协会（EASL）就该病所有的临床管理问题召开了一次特别会议。

移民模式对许多欧洲国家HBV的发病率、患病率和优势基因型都产生了很大的影响。最近几年，我们对HBV的病毒学及免疫病理学的理解有很大的进步，尤其是识别HBV亲肝性进入肝细胞的受体—牛磺胆酸钠共转运多肽，另外对HBV共价闭合环状DNA（乙肝治愈最主要的障碍）的调控机制也有了更好的理解。然而，更基础的科学研究是十分必要的。

血清标志物和瞬时弹性成像在疾病的分期和进展以及监测治疗过程提供了同等的功能。隐匿性HBV感染常常被忽略，但对免疫抑制、肝移植、其他原因所致肝病的进展和严重程度等有许多重要的意义。

乙型肝炎e抗原阳性的免疫耐受的患者，是水平和垂直传播的重要来源，有发展为活动性慢性乙型肝炎的风险，但目前的治疗方案是无效的。聚乙二醇干扰素治疗持续有限长时间，会在少数患者中产生持续性治疗后应答。核苷类似物会抑制病毒，改善肝组织病变，在大多数情况下会逆转肝硬化，从而提高生存率，但不能实现“治愈”。此外，HBV/HDV合并感染的治疗新方案也是迫切需要的。新治疗策略，如免疫调节、RNA干扰和抑制病毒进入已经在之前的研究中表明是可行的。

流行病学、公共卫生和疾病的负担

p;#8226; 在一些欧洲国家，移民对HBV的发病率和患病率有重大的影响

• 经济危机加剧了HBV最佳诊断和管理障碍的恶化

• 很少的欧洲国家会对高危患者群体进行常规的HBV筛查

• 可以使用临床工具来消除HBV，但没有足够的“政策”帮助实现这一目标

病毒学和免疫发病机制

• 虽然现在已经识别了HBV入胞受体，但对HBV细胞膜融合、脱壳以及传输到细胞核的过程的了解还很少

• 发现HBV基因型及亚型和监测病毒准种的过程需要定量和定性诊断病毒学

• 机体对HBV的免疫应答会因固有免疫和适应性免疫的多种缺陷而受削弱

• 了解肝脏免疫学有助于发现新的治疗策略以克服免疫耐受（如iMATEs的TLR信号）

• 子宫内HBV暴露可能会引起非特异性免疫

自然史

• 在地中海地区，HBeAg阴性/抗HBe阳性的慢性HBV感染占主导地位

• 在东方国家，HBV感染通常是在围产期或儿童早期获得，特点是会有一段长期的HBeAg阳性免疫耐受期

• 对于亚洲人群，人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类基因突变有助于HBV的持续/清除

• 在评估慢乙肝患者的纤维化严重程度时，血清标志物和瞬时弹性成像发挥的性能是等效的

• 建议对所有硬化性慢乙肝患者和非硬化慢乙肝亚组患者进行肝癌监测

• 隐匿性HBV感染对接受免疫抑制治疗和行肝移植的患者来说有重要意义

治疗适应症、治疗终点和治疗方案

• 关于初治患者的优化随访、治疗适应症和治疗终点的建议，国际指南会做出轻微调整

• HBeAg阳性的免疫耐受患者是水平和垂直传播的一个重要来源，应对其进行常规监测，并开始进行治疗以防ALT水平的升高（高出正常值上限的2倍）或出现中度的组织学病变

• 对于CHB患者，使用IFN -α和NA有助于恢复受损的免疫功能

• 抗病毒药物并不靶向cccDNA，所以现有治疗后HBV的控制情况差

慢乙肝的优化治疗

• 近1/3的HBeAg阳性CHB患者对PegIFN应答；在治疗前发现这些患者是一个紧迫的问题

• 对于近1/3的HBeAg阴性CHB患者，使用PegIFN可以获得持续性治疗后应答

• 长期NA药物治疗在HBV-DNA抑制方面可获得预期效果

• 补偿性药物的使用对于经治失败患者是一个重要的治疗选择，但二线治疗的选择必须以交叉耐药数据为基础

现有治疗方案的挑战

• 停用NAs各有利弊，最佳的停药指征是HBsAg的血清学转换。在HBsAg消失前决定停用NA的话，必须仔细考虑，依据患者情况和医生经验而定

• 肝硬化可以逆转，但只是对部分患者

• 对失代偿性肝硬化患者来说，NAs是有效的，但应监测其肾功能

• 在西方国家，关于抗病毒药物对肝癌风险影响的数据有限

• 数据表明，抗病毒治疗可以降低亚洲肝硬化患者发生肝癌的风险

特殊人群

• 对于计划接受免疫抑制治疗的HBV携带者，不管其HBV-DNA水平如何，都应该使用NAs进行普遍性预防

• 对HBsAg阴性/抗-HBc阳性的有血液疾病和/或接受利妥昔单抗治疗的患者，不管其抗-HBs的情况，建议进行普遍性预防

• 肝移植前的治疗应针对病毒复制，理想情况HBV-DNA＜10^5拷贝/ml

• 用于治疗HBV的NAs对HDV是无效的。虽然只有少数患者能获得持续性应答，但PegIFN仍然是唯一的治疗选择

• 在严重急性肝炎的治疗过程中最重要的是早期诊断、控制诱因和抗病毒治疗

• HBV和HCV之间不存在病毒干扰

未来的治疗方案

• NAs和PegIFN之间有相加或协同作用，但在建议临床实践中使用这一组合之前，还需要更多的研究

• NA/NA联合治疗只在少数患者中有疗效

• Myrcludex B，目前正处于II期有效性试验研究阶段，有望成为针对病毒入胞过程的抑制剂

• HBV的新型免疫治疗正在研究中，包括阻断PD-1/PD-L1通路的策略在内