慢性乙肝管理，从指南到临床实践

12月12-14日，2014年亚太肝病学会（ApASL）专题会议、第4届乙型病毒性肝炎专题会议在羊城广州召开。大会聚集了乙型肝炎相关领域的多位高端专家，报告精彩不断，在同与会者交流乙肝前沿进展的同时，也提出了对于目前乙肝治疗现状及指南与临床实践契合度的深入思考。而慢性乙肝绝对是本次会议当之无愧的“主角”，特整理大会相关精彩报告内容，以飨读者。

讲者：美国密歇根大学骆淑芳（Anna S.F.Lok）

慢性乙肝临床管理复杂

由于乙肝病毒（HBV）慢性感染的自然病程中，病毒活动与免疫耐受此消彼长，造成疾病缓解与复发不断交替出现。因此，HBV慢性感染者可表现为非活动期携带状态和慢性肝炎。若慢性肝炎继续进展，则可转变为肝硬化或肝癌（HCC）。临床上对于HBV慢性感染者是否会进展及何时进展为肝硬化或HCC的准确预测非常困难，因而使得慢性乙肝的临床管理非常复杂。

高HBV病毒载量是HCC的独立预测指标，而HBVDNA水平虽在HCC的风险预测中占有重要地位，但并不是唯一的预测因素。

抗病毒治疗可有效控制疾病进展

目前获批用于抗HBV治疗的药物包括：干扰素（IFN）-α、聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）-α、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）、替诺福韦（TDF）。这些药物均可高效抑制HBV复制，但乙肝表面抗原（HBsAg）清除率低，即不能彻底清除病毒。此外，抗HBV治疗可逆转肝纤维化，预防出现不良进展（肝硬化、HCC等）。

一项Ⅲ期TDF临床试验中，在治疗初始和治疗5年时予患者行肝活检。结果显示，治疗初始有肝硬化的患者中，TDF治疗5年后肝硬化消失率为74%。

另一项LAM相关研究中，入组患者为桥接肝纤维化或肝硬化，乙肝e抗原（HBeAg）阳性或HBV DNA水平>140000IU/ml。结果显示，36个月后LAM组患者的疾病进展率（9%）及HCC发病率（5%）均较对照组（疾病进展率：21%；HCC发病率：10%）降低。

制定治疗决策需要全面考虑

由于目前抗HBV治疗仅能抑制病毒复制，所以多数乙肝患者需要长期甚至终生服药，以获得长期获益。治疗起始时机的选择需要平衡长期获益与风险，并依据不良进展的风险高低决定是否给予及时的抗病毒治疗，抑或观察等待，甚至推迟治疗，直至有明确适应证出现。此外也须考虑治疗费用及患者依从性。

对于具有以下情况的慢性HBV感染者，应立即给予抗病毒治疗：①肝病威胁生命；②肝衰竭或HCC近期发生风险高者（代偿性肝硬化，血清HBV DNA水平高）；③将接受免疫抑制治疗的HBsAg阳性者；④进展性肝病发生风险高的无肝硬化者。对于无肝硬化的慢性HBV感染者，于病毒活动期给予抗病毒治疗最佳。

抗病毒治疗并不一定用于所有慢性HBV感染者，因为并不是所有慢性HBV感染者都会进展为肝硬化、HCC或其他肝脏并发症，且宿主自身免疫反应可以导致持续终生的自然缓解。此外，由于目前的抗病毒治疗尚无法彻底清除HBV，长期治疗将会带来药物耐受、潜在不良反应、高治疗花费及依从性差的风险。

临床实践中应灵活运用指南建议

在临床实践中，医生对于乙肝本身、乙肝相关指南建议及建议背后所遵循原理的深入理解非常重要。同样重要的是，医生必须要对患者的HBV复制和活动情况、肝脏疾病所处的阶段、是否存在合并症以及患者的社会背景及意愿进行细致评估。对于疾病特点相同的患者，治疗管理的决策可能有所差异。

例如，1名正处于免疫耐受期的38岁男性HBV感染者[HBeAg阳性，高HBV DNA，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常]，HCC家族史明确，与相同年龄、相同疾病特征、无HCC家族史且近期计划怀孕的女性相比，治疗决策截然不同。前者应立即给予抗病毒治疗，而后者则应推迟治疗。

无肝硬化HBV感染者

对于大多数无肝硬化的HBV感染者来说，应遵循相关指南建议给予相应治疗。而对于处于“灰色区域”、尤其是年龄在40岁以上者，建议行肝活检。若肝活检结果提示肝脏中度或重度炎症，或存在肝纤维化，应督促其接受治疗，且不排除有进展为HCC的风险。

应在临床实践中增加无创肝纤维化检测手段（如弹性成像）的使用，但纤维化并不是HBV治疗的唯一适应证。对于处于免疫耐受期的HBeAg阳性患者，不建议对其进行抗病毒治疗，而纳入临床试验或40岁以上者除外。对于HBeAg阴性的非活动期携带者，不建议进行治疗。

例外情况为：需要接受长期免疫抑制治疗的慢性HBV感染者，可不考虑其HBeAg、HBV DNA或ALT水平；免疫耐受期的HBeAg阳性患者，处于妊娠中、晚期交界阶段者；有HCC家族史者，可放松治疗限制。

抗病毒药物选择

目前为止，并无指南推荐联合用药。

在临床实践中，仅不到10%的患者选择PEG-IFN；而ETV与TDF的选择偏好则无明显差异，其中有生育意向的年轻女性偏好TDF；年龄较大、有并发症（如高血压或糖尿病）、可能出现或已经存在肾功能不全者，偏好ETV。

此外，因仿制药品的出现及疗效更佳的新药正在被研发，治疗费用可能会影响治疗决策的制定。

停药策略

PEG-IFN应给药48周，除非患者不能耐受药物不良反应，定量HBsAg不作为停药指标。

对于肝硬化患者，若未达到HBsAg消失，不能停止NUC治疗。对于无肝硬化的HBeAg阳性患者，HBeAg血清转换及巩固治疗12周之后可停用NUC。而多数无肝硬化的HBeAg阴性患者须长期治疗，可在NUC治疗4年、HBV DNA清除3年后停药，尤其是对于年轻患者或经济有困难的患者。