免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活防治指南

　　AGA：免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活防治指南

　　免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活与患者的发病率和死亡率显著相关。10月31日，《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志在线发表了由美国胃肠病学会（AGA）制定的《免疫抑制治疗中乙肝病毒再激活的预防及治疗指南》。该指南就一些在乙肝病毒再激活的防治中仍不确定的问题给出了相应的推荐意见，包括不同风险人群采取预防性抗病毒治疗的最佳方案、筛查的优化以及HBV再激活后治疗药物的选择等。本刊整理指南的主要内容，并特约上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授针对指南内容进行点评。美国胃肠病学会（AGA）发布

　　■ 指南简介

　　1、对于即将接受免疫抑制治疗的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性及HBsAg阴性、核心抗体（抗HBc）阳性的患者，是否必须接受预防性抗病毒治疗？

　　 AGA建议即将接受免疫抑制治疗的高危患者接受预防性抗病毒治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

AGA建议即将接受免疫抑制治疗的中危患者接受预防性抗病毒治疗（弱推荐，中等质量证据）。

AGA不建议即将接受免疫抑制治疗的低危患者接受预防性抗病毒治疗（弱推荐，中等质量证据）。

　　2、乙肝表面抗体（抗HBs）的存在是否增加HBsAg阴性、抗HBc阳性的患者对HBV再激活的抵抗能力？

AGA不建议使用抗HBs的状态来指导全部危险级人群的预防性抗病毒治疗（弱推荐，低质量证据）。

　　3、第三代核苷（酸）类似物用于预防性抗病毒治疗，疗效是否优于第一代或第二代药物？

AGA建议即将接受免疫抑制治疗的患者使用耐药基因屏障高于拉米夫定的抗病毒药物进行预防性抗病毒治疗（弱推荐，中等质量证据）。

　　4、对于已出现HBV再激活的患者，使用第三代核苷（酸）类似物疗效是否优于第一代或第二代药物？

AGA建议接受免疫抑制治疗的患者已经出现HBV再激活时，接受耐药基因屏障高于拉米夫定的抗病毒药物治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

　　5、基于HBVDNA监测结果的干预性抗病毒治疗是否与预防性抗病毒治疗效果相当？

　　1.png AGA对基于HBVDNA监测结果的干预性治疗是否能够作为预防性抗病毒治疗的替代治疗并未作出相应推荐（无推荐-证据不足）。

　　6、对于即将接受长期免疫抑制治疗的患者，是否需要在治疗开始前筛查HBV状态？

　　 AGA建议即将接受免疫抑制治疗的中危或高危患者，在治疗开始前进行HBV筛查（HBsAg和抗HBc如果为阳性，须接受敏感的HBVDNA检测）（强烈推荐，中等质量证据）。

　　 AGA不建议即将接受免疫治疗的低危患者进行常规的HBV筛查（弱推荐，中等质量证据）。

　　■ 专家点评

　　从指南到实践，应重视“HBV再激活”的防治

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 徐玉敏 谢青

我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发地区，普通人群HBV感染率约为7.23%，HBV感染者在接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗期间或之后，可能出现不同程度的HBV再激活，导致患者出现肝功能损害和肝炎复发，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。近日，AGA发布了相关指南，基于循证医学基础，对临床实践中的主要问题作了阐述。本文就此指南并结合我国临床实践，作一评述。

　　预防性抗病毒治疗方案“因人而异”

指南指出,根据预期引起HBV再激活风险不同，将免疫抑制药物分为高危、中危、低危三类。高危指引起HBV再激活可能性超过10%的免疫抑制剂，例如利妥昔单抗、阿霉素或中高剂量类固醇激素（10~20mg/d泼尼松甚至更高剂量）持续应用4周以上。中危指引起HBV再激活可能性在1%~10%之间的免疫抑制剂，例如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（英夫利西单抗等）、其他细胞因子或整合素抑制剂（阿巴西普等）、酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼等）或类固醇激素持续应用4周以上。低危指引起HBV再激活可能性在1%以下的免疫抑制剂，例如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤等或口服类固醇激素短于1周（或应用低剂量类固醇激素≥4周）。指南明确建议，对于中、高危患者，须给予预防性抗病毒治疗，并持续到免疫抑制剂治疗结束后至少6个月，但不建议低危患者接受预防性抗病毒治疗。

　　并非所有患者都须接受HBV筛查

指南结合循证医学和卫生经济学，建议对于中、高危患者，接受免疫抑制剂治疗前要进行HBV筛查（HBsAg和抗HBc，若阳性再进行HBV DNA检测）。而对于低危患者，考虑到成本效益等因素，指南不建议常规进行HBV筛查。这方面，国内临床医生应根据病毒、宿主因素和药物类型等具体情况而进行必要的筛查和动态监测，以在监测中及时发现问题，采取必要的预防性抗病毒治疗。

　　抗HBs状态是否有用？

对于抗HBc阳性且抗HBs抗体阳性者，指南不建议用抗HBs抗体状态来指导所有危险级人群的预防性抗病毒治疗。笔者根据临床实践和经验，抗HBs和抗HBc双阳性者在接受一些高、中危类免疫抑制剂尤其是高危类药物时，仍有部分患者出现HBV再激活导致肝炎复发，因此我们仍建议，对于这些患者除了应密切监测HBV血清学标志物和HBV DNA外，还应结合免疫抑制剂的特性和HBV感染后的肝脏疾病状态等综合评估，为患者制定安全有效的治疗措施。

　　预防性抗病毒药物选择标准

关于预防性抗病毒治疗药物，指南强烈建议用高耐药基因屏障的核苷（酸）类药物。这与国内2013版的相关专家共识一致。若因某些原因使用低耐药基因屏障且耐药发生率较高的核苷类药物，笔者建议应遵循慢性乙肝核苷类药物抗病毒优化治疗策略（路线图概念）提高抗病毒疗效，减少耐药发生。

该指南的推出不仅改善了感染科医生对HBV再激活临床问题的规范处理，同时也加强了患者往往最先就诊的血液科、肾病科、肿瘤科、风湿免疫科及移植科等非感染病专科医生的认识和重视，通过多学科合作，可以更好地处理HBV再激活问题。通过有效的筛查、预防和干预，使患者得到临床最佳的治疗，提高治疗效果。

临床医生在处理HBV再激活问题时，要综合评估筛查高危患者，评估HBV血清学标志物和HBV DNA状况、将要使用的免疫抑制剂类型以及慎重选择合适的预防性抗病毒药物。一旦发生HBV再激活所致的暴发性肝衰竭，紧急肝移植可能是最终有效的治疗选择。