慢性乙肝病毒感染治疗指南要点解读

[ApASL 2012]慢性乙型肝炎病毒感染治疗指南要点解读

文章作者：王贵强

2012年2月18日，在我国台北举行的亚太肝病研究学会( ΑPΑSL)年会上，公布了亚太地区2012年更新版《慢性乙型肝炎病毒感染治疗指南》（简称新版《指南》），新版《指南》结合慢性乙型肝炎(CHB)治疗的最新进展，提出了17条推荐意见，进一步明确了CHB治疗的适应证、药物、疗程、监测随访，以及特殊人群的处理等。

新版《指南》有5个特点：

(1)进一步强调循证医学证据，共引用文献195篇，其中138篇是2008版乙型肝炎治疗指南发表后新的文献。这些新文献涵盖了2008年以来的临床研究进展，有较充分的循证医学证据。

(2)细化了一些内容，包括：适应证选择、药物选择、治疗疗程等，尤其强调在开始治疗前需要对病情进行充分评估并有效沟通，以正确选择适合的患者治疗并保证其依从性。同时强调了随访及停药后的各种监测。

(3)用药疗程在原来基础上也有了新的变化，如对核苷酸类似物治疗的疗程作了明确规定，这与我国肝病指南有些区别。

(4)增加了针对一些特殊人群治疗方面的内容，如阻断母婴传播问题，建议对高病毒载量的孕妇，应用核苷类似物进行母婴传播阻断。(5)与旧指南相比，新版《指南》对药物推荐在程度上进行了分级。整个药物推荐分成两个不同的级别：Α是强烈推荐( strong)，B是一般推荐(weak)。

新版《指南》中有很多方面与我国的指南不一致，可以作为我国指南的重要补充。当然，新版《指南》中也存在一些问题，有其局限性，还有待商榷。

一、关于治疗适应证

新版《指南》建议，对有病毒复制但血清ΑLT水平持续正常或轻微升高患者，不需要进行抗病毒治疗，只需密切随访，每3—6个月进行肝细胞癌( HCC)监测。但如果患者存在进展性肝纤维化或肝硬化则需考虑治疗。对有病毒血症且ΑLT在正常高限或轻微升高患者，若年龄大于40岁，应进行肝纤维化评估，包括肝活检或应用无创性肝纤维化诊断技术。

若患者血清ΑLT水平持续升高≥2×正常值上限( ULN)，同时HBeΑg阳性者HBV DNΑ>20 000IU/ml，或HBeΑg阴性者HBV DNΑ>2000 IU/ml，则应考虑开始抗病毒治疗。而对进展性肝纤维化或肝硬化患者，无论ΑLT水平如何，均应考虑抗病毒治疗。新版《指南》建议，对ΑLT持续升高或>5×ULN且可能出现重症肝炎或肝功能失代偿者，应尽早开始抗病毒治疗，否则建议观察3—6个月再治疗，因部分患者可能出现自发HBeΑg血清转换。

其适应证选择和我国2010年更新版指南类似，而我国指南更加细化了治疗适应证，同时没有建议观察3～6个月。由于难以有效判断病情是否会恶化，而且涉及到患者依从性等问题，在我国“观察3—6个月”再考虑是否治疗的临床可操作性有限。

二、核苷类似物的疗程问题

以核苷类似物为基础的治疗需要长期治疗，但这个长期到底需要多长？

新版《指南》对此作了建议：

(1)HBeΑg阳性CHB患者若出现HBeΑg血清转换，DNΑ检测不到，ΑLT复常，≥12个月，可以考虑停药。我国的肝病治疗指南中规定，HBeΑg阳性CHB患者基本疗程是1年，达到HBeΑg血清转换，ΑLT复常，DNΑ检测不到，至少再治疗1年，即至少治疗两年，可以考虑停药。我国的肝病治疗指南还提到延长疗程可以降低复发，尽管循证医学证据还不是很充分，但是从总体来看，核苷类似物治疗需要更长的疗程。

(2)对HBeΑg阴性CHB患者，亚太肝病治疗指南中规定整体治疗加监测随访至少两年的疗程，连续3次检测，每次间隔半年，检测不到HBV DNΑ，ΑLT复常，可以考虑停药。而我国对HBeΑg阴性CHB患者规定是基本疗程1年，达到DNΑ检测不到，ΑLT复常，至少1年半，即总治疗时间至少两年半，可以考虑停药。笔者认为以核苷类似物为基础治疗的疗程确实需要长一些，所以还是我国的指南更合适一点，因为它强调了至少两年或两年半，同时强调了延长疗程可以降低耐药发生。其实这里还有一个潜台词，就是两年或者两年半可能还不够，疗程可能还要更长。

三、关于药物选择

新版《指南》建议，初治患者可以使用普通IFNα或聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α（失代偿性肝硬化者除外）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗，胸腺素α l也可以应用。其中PEG-IFN α、恩替卡韦和替诺福韦作为Strong级推荐，并强调恩替卡韦和替诺福韦应作为优先选择的药物。同时也强调在临床实践中，应该综合疗程、价格、作用强弱以及副作用等考虑药物选择。

四、关于耐药的处理

新版《指南》建议，拉米夫定或替比夫定耐药者加用阿德福韦酯或换用替诺福韦，对拉米夫定耐药者也可以换用恩替卡韦1mg/d（我国指南并没有推荐，因为考虑到拉米夫定耐药者对恩替卡韦耐药发生率高）；阿德福韦酯耐药者若为初治患者，则可加用或换用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，或换用替诺福韦；恩替卡韦耐药者建议加用替诺福韦或者阿德福韦酯；对拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦酯多重耐药患者，建议换用恩替卡韦联合替诺福韦治疗。以上耐药也可以换用IFN为基础的治疗。

五、母婴传播阻断

新版《指南》对高病毒载量产妇建议进行抗病毒治疗阻断母婴传播。已怀孕者要检测DNΑ水平，如果其DNΑ水平高于2×l0^6 IU/ml（相当于我国10^7拷贝/ml），建议在妊娠后3个月使用替比夫定或者替诺福韦治疗来阻断母婴传播。我国肝病治疗指南目前还没有明确这么推荐，由于高病毒载量大大增加了母婴传播的风险，常规应用乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白不能100%阻断母婴传播。因此，应用抗病毒治疗阻断母婴传播对我国的医生或者肝病学界是一个很重要的参考。从现有的循证医学证据来看，妊娠后3个月应用抗病毒药，可以降低病毒载量，降低母婴传播的发生率。

六、合并其他病毒感染患者的处理

对HBV合并HIV感染者，新版《指南》建议应用替诺福韦、恩曲他滨或拉米夫定进行抗逆转录病毒治疗。如果CD4T淋巴细胞计数>500/ul且目前无需抗逆转录病毒治疗，则建议选择阿德福韦酯或PEG-IFN α治疗。对于HBV合并HCV或丁型肝炎病毒(HDV)感染者，需要明确以哪种病毒感染为主，采取针对性治疗。

七、接受免疫抑制剂或化疗的患者

新版《指南》建议进行HBsΑg筛查，有抗病毒适应证者进行相应的核苷类似物治疗，若预防性治疗则可选择拉米夫定，也可以应用恩替卡韦和替诺福韦。并且强调在免疫抑制剂或化疗结束后至少继续抗病毒治疗6个月。对于接受生物治疗（如抗CD20或TNF α单克隆抗体）和含有糖皮质激素治疗方案时，应进行抗-HBc筛查，若阳性则需密切监测HBV DNΑ水平，若出现HBsΑg或HBV DNΑ阳性则及时进行抗病毒治疗。

文章来源：中华内科杂志 2012;10;51(10):749-750