关于慢性乙肝HBeAg血清转换

作者：解放军第302医院肝病生物治疗研究中心 王福生 来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-25
　　乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性状态通常预示慢性乙肝患者体内病毒复制活跃、肝组织损伤和疾病进展，所以发生HBeAg血清转换的临床意义十分重要。长期以来，临床医生对HBeAg血清转换的病毒学研究进展已经比较清楚，但对其免疫学应答特点和相关机制等还存在许多疑问。在第21届亚太肝脏研究学会（ApASL）年会上，学者们专门就这一问题召开了专题研讨会，现介绍如下。

　　HBeAg血清转换过程中的免疫学变化

　　在该专题研讨会上，笔者首先作报告。当HBeAg阳性慢性乙肝患者血清中HBeAg滴度下降至消失、HBV DNA检测不到并伴有e抗体出现的过程叫做HBeAg血清转换，包括自发性和抗病毒诱导的HBeAg转换两种情况。无论哪一种情况，都说明人体抗病毒的免疫应答功能已逐步恢复，具备了控制病毒复制的能力。所以HBeAg血清转换不仅标志着乙型肝炎临床疾病过程的一个关键里程碑，也是慢性乙肝患者抗病毒治疗停药的一个关键节点。

　　在慢性乙肝HBeAg血清转换过程中，患者的外周血，特别是肝组织中特异性T细胞反应与树突细胞（DC）反应的增强、调节性T细胞数量及功能的变化均参与介导了HBeAg血清转换。体内白介素（IL）-12的升高、T细胞程序性死亡-1蛋白（PD-1）分子表达减少也与HBeAg血清转换过程密切相关。免疫细胞治疗可增加慢性乙肝患者的DC细胞数量，并增强其功能，从而有利于HBeAg血清转换。

　　HBeAg血清转换过程中的病毒学突破

　　中国香港廖家杰教授在报告中指出，HBV基因突变和病毒准种在HBeAg转换过程中起重要作用。研究发现，HBeAg血清转换患者体内病毒的特点包括：HBeAg血清转换之前，体内病毒存在高度复杂的病毒进化、病毒基因多样性以及病毒蛋白氨基酸序列多样性，干扰素治疗使患者体内存在阳性选择，可以增加病毒的多样性。相比之下，未发生HBeAg血清转换的患者临床上表现为：单一的系统进化关系，持续的低水平多样性并且不随时间发生改变，病毒进化停滞，干扰素治疗对HBV多样性没有影响，很少有阳性选择等。

　　廖教授进一步指出，虽然目前基本明确：HBeAg血清转换的患者表现为病毒多样性高和病毒基因碱基置换频率高等特点，但其机制到底是机体增强的免疫应答驱动了病毒基因的逃逸突变，还是病毒基因变异改变了细胞毒T淋巴细胞（CTL）表位，从而打破个体的免疫耐受，目前还不清楚，应该进一步研究。

　　比较自发性和抗病毒诱导的HBeAg血清转换

　　中国香港陈力元教授谈到，核苷类似物抗病毒诱导的HBeAg血清转换率显著高于自发性血清转换率。相比之下，自发性HBeAg血清转换的患者能够保持持久的稳定性，而抗病毒治疗诱导的HBeAg血清转换稳定性较低，但经过12个月的巩固治疗以后，其稳定性可得到明显提高。

　　在核苷类似物中，替比夫定治疗诱导的血清转换率较高。发生HBeAg血清转换的患者在治疗前均具有较高丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。

　　HBeAg血清转换应该作为慢性乙肝治疗的终点吗？

　　新加坡的利姆（SG Lim）教授谈到，通常临床上慢性乙肝患者一旦发生HBeAg血清转换，HBV DNA多表现为检测不到。但是针对临床上发生了HBeAg血清转换，还能检测到不同水平的病毒载量（低水平为≤105 copies/ml，高水平为>105 copies/ml）或同时伴有肝功能检测正常或异常的情况，这些患者的预后和临床转归如何，目前尚无明确定论。

　　Lim教授认为，随着病毒载量的升高，患者发生肝硬化或肝癌的危险性逐渐升高，在一定程度上危险性与病毒载量水平成正比，因此病毒载量的升高也将影响到患者预后和生存时间。