从新版指南看CHB核苷类药物初治选择

　　2010年12月发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称新版指南）的一个更新亮点是关于核苷（酸）类似物（NA）治疗的论述。

　　在“抗病毒治疗推荐意见”中多次建议最好选用“耐药发生率低”的NA治疗（图1）。 在新增的“核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗”章节中强调，“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”。

　　这些更新都充分彰显了对慢性乙肝（CHB）患者初治选择的重视。

　　CHB长期管理对初治选择的要求

　　新版指南强调，CHB治疗总体目标为“最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV），减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”。

　　治疗目标的长期化决定了CHB管理的长期性以及大部分患者长期治疗的必要性。而成功实现长期治疗的关键因素包括疗效、耐药风险、安全性和患者依从性。

　　强效持久的抗病毒药物可早期达到病毒载量不可测。

　　耐药风险是影响CHB长期治疗目标的重要障碍，并可能阻碍肝组织学获益，其造成的经济负担加重也不容忽视。随着单药序贯治疗被新版指南摈弃，初治选择中对耐药风险的考虑显得更为重要。

　　良好的安全性和耐受性是CHB患者坚持长期治疗的保障。在临床试验中，高达30%的病毒学突破与依从性差有关，而影响长期依从性的多种因素如服药间隔、不良反应、治疗持续时间及经济负担等均与药物选择有关。

　　可见，初治选择在长期管理和总体目标的实现中占据核心地位。

　　新版指南对不同CHB人群的初治建议

　　HBeAg阳性CHB患者

　　研究显示，对乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性患者，NA短期治疗后仅约20%可达到HBeAg血清学转换并长期维持应答。

　　新版指南建议该类患者总疗程应至少达2年方可考虑停药，同时指出，延长疗程可减少复发，强调应长期治疗。

　　在药物选择方面，新版指南援引恩替卡韦（ETV）的一项随机双盲对照临床试验显示，ETV对HBeAg阳性CHB患者治疗48周时HBV DNA下降至300 copies/ml以下者为67%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常者为68%，有肝组织学改善者为72%，优于拉米夫定（LAM）治疗者。

　　HBeAg阴性CHB患者

　　研究显示，对HBeAg阴性患者，仅约0%~3%患者可通过短期治疗达到乙肝表面抗原（HBsAg）血清学转换，仅约2%~3%的HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制；绝大部分HBeAg阴性患者须长期治疗以维持对病毒的抑制。

　　新版指南明确指出，“此类患者复发率高，疗程宜长”，建议总疗程至少2年半，方可考虑停药，且由于停药后复发率较高，应视情况延长疗程。

　　在NA选择方面，新版指南强调最好选用耐药发生率低的药物（图1）。

　　在我国目前上市的NA中，替比夫定（LdT）、LAM和阿德福韦酯（ADV）耐药基因屏障相对较低，一个病毒基因位点突变即可产生耐药。ETV耐药基因屏障相对较高，须3个或3个以上位点同时突变才可能产生耐药（图2）。

　　目前上市的药物中，ETV耐药发生率为低，ETV 6年全球研究结果显示，其6年耐药发生率仅为1.2%[非意向治疗分析（ITT）数据]。

　　ETV在HBeAg阴性患者中同样显示出强效抗病毒能力和组织学获益。

　　新版指南援引的研究结果显示，ETV治疗HBeAg阴性患者48周时，HBV DNA下降至聚合酶链反应（PCR）检测水平以下者为90%，ALT复常率为78%，肝脏组织学的改善率为70%。

　　代偿期肝硬化患者

　　新版指南对HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗态度更为积极。HBeAg阳性和HBeAg阴性者的治疗标准（HBV DNA）均降低1个对数级，分别为104 copies/ml 和103 copies/ml，且不考虑ALT水平。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物。

　　失代偿期肝硬化患者

　　对失代偿期肝硬化患者，新版指南建议只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，均应在知情同意的基础上及时应用NA抗病毒治疗。因须长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 （酸） 类似物治疗，不能随意停药。

　　■小结

　　新版指南着眼于长期治疗需求，推荐“如条件允许，开始应选择抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”。已有大量临床研究证实ETV对CHB初治患者的强效抗病毒能力和高耐药基因屏障（图3），ETV已进入国家医保目录，减轻了患者对治疗费用的忧虑。当然，应该指出，我国仍属于发展中国家，医疗体制改革任务仍很艰巨，尽管医保总量有了很大提高，核苷类药物也都进入了医保，但对于相对贫困地区的患者，CHB抗病毒治疗仍是相当大的经济负担。因此，至少在当前，正如指南所表达的，我国尚不能象美国和欧洲一样，仅把ETV、替诺福韦（TDF）和聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）作为一线药物。

　　初治选择时应统筹考虑适应证、风险和收益、优缺点、治疗费用及其他可能存在的问题。

　　如条件受限，初治选择了耐药屏障较低或抗病毒能力较弱的药物，应参考线路图概念，密切监测，及时决定是否调整治疗方案。

　　如条件允许，宜选用强效低耐药药物。

　　（上海南京军区临床肝病中心 陈成伟）