“中国乙肝指南修改之我见”

近几年美国、欧洲以及亚太地区慢性乙肝（CHB）防治指南先后进行了更新。我国首部《慢性乙肝防治指南》于2005 年推出，在今年5月的“第十四次全国病毒性肝炎及肝病会议”上，与会者就指南的修订进行了讨论。

如何使新指南既反映国内外最新进展，又适合中国国情，是广大消化、肝病、感染病医师共同关注的。新指南应增加什么，修改什么，哪些新观念应被引入指南，哪些推荐意见更具临床可操作性……请听部分临床一线医务人员的建议。

关于中国慢性乙肝防治指南的修改建议

河北省廊坊市人民医院感染科 李乐天 李绍臣

一、关于“非活动性HBsAg携带者”的称谓问题

建议将指南中第五部分第三节第二条“非活动性乙肝病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）携带者”改为“非活动性HBV感染者”。

1. 指南的术语应严谨、科学，而“非活动性HBsAg携带者”这一称呼是不科学的。

指南对此的定义是：“血清HBsAg+、e抗原（HBeAg）-、抗HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到（PCR法），1年内连续随访3次以上均在正常范围”。这是指曾感染过HBV，但现在血清中已查不到病毒，一般无传染性，不是重要传染源。这显然与携带者的概念不符。携带者是指机体感染病原体后无临床症状，又不断排出病原体，是重要传染源。

2. 所谓携带者是指携带完整的病原体，而不是携带病原体个别部分。HBsAg阳性只表示曾感染过HBV，不能反映感染者的肝脏损害程度、有无传染性及传染性强弱，也不能反映其体内是否有完整病毒。

3. 美国“非活动性HBsAg携带者”定义中，HBV DNA标准是＜104 copies/ml，与我国不同。同理，其“非活动性HBsAg携带者”的概念也不严谨。

4. 我们提出“非活动性HBV感染者”这一概念可与慢性HBV携带者相对应。

“非活动性HBV感染者”是指感染过HBV，现处于非活动状态。即肝功能正常，病毒复制也处于非活动状态，也包括那些HBsAg整合到肝细胞中、仅有HBsAg表达而无病毒复制者。符合该概念的人群一般无传染性，也无须治疗。

二、关于抗病毒治疗指征问题

建议将我国的丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常标准降为30 IU/L，如正常标准仍按40 IU/L计算的话，则将抗病毒治疗中ALT标准改为ALT≥1.5×正常值上限（ULN）。

1. ALT水平呈动态变化，其正常值较难确定。

美国ALT水平正常值标准为：男性＜30 IU/L，女性＜20 IU/L。但我国将正常标准定为＜40 IU/L，有人还提出我国ALT的正常值应为＜60 IU/L。这就造成女性HBV感染者如ALT为40 IU/L甚至60 IU/L，在我国只是携带者，无须抗病毒治疗，而到美国就成为乙肝患者。

2. ALT≥2×ULN才进行抗病毒治疗是从前些年干扰素应用中得到的经验数据，并无核苷类似物相关数据，不能机械套用。以往研究认为，体内存在抗HBcIgM常提示CHB患者对干扰素有相对较好的应答，但研究显示，当CHB急性发作时体内检出抗HBcIgM, 对拉米夫定（LAM）反而应答差。

3. LAM Ⅳ期试验中，HBeAg+的ALT异常患者与正常组患者用药1年，其HBV DNA转阴率相似（79%对80%）。

4. 对3223例中国乙肝患者长期随访研究显示，当ALT水平在1～2×ULN时肝炎并发症发生危险最高，发生率比ALT为2～5×ULN者高31%，比ALT＞6×ULN者高3倍。

5. 我国台湾资料证实，无论血清ALT正常与否，HBV DNA升高都是预测乙肝相关肝癌的敏感指标。度与ALT正常患者，HBV DNA水平升高是疾病进展的独立危险因素。

恩替卡韦Ⅲ期试验显示，在ALT＜2×ULN且病毒载量升高者中，2/3以上肝脏有显著坏死炎症，在HBeAg-者中达75%。

6. 国外一项对14万人7年的随访证实，即使ALT水平正常，ALT分层分析中，与最低水平（低于20 IU/L）比较，ALT处于20～29 IU/L和30～39 IU/L组的肝病死亡风险显著增加，预测男性肝病死亡的ALT临界值为30 IU/L。

7. 有学者认为降低ALT治疗标准会增加经济负担，我们应考虑怎样才能对患者健康有利。大量循证医学证据证实，ALT>2×ULN才进行抗病毒治疗，对患者不利。

8. 美国、欧洲及我国指南对肝硬化抗病毒治疗标准为HBV DNA＞105copies/ml（HBeAg+）或>104 copies/ml（HBeAg-）,而不管ALT是否正常。但很多临床上诊断为CHB的患者，肝穿后都被证实为肝硬化。

对于CHB患者，只要HBV DNA>105 copies/ml（HBeAg+）或>104 copies/ml（HBeAg-）且ALT＞正常值（或1.2、1.5×ULN）就应该积极进行抗病毒治疗。

三、关于联合用药的建议

建议在指南第十六部分关于联合治疗项下第四条后加入第五条：对LAM耐药者、活动性肝硬化及失代偿性肝硬化者，建议联用LAM与阿德福韦酯（ADV）。

LAM耐药者单用阿德福韦酯（ADV）治疗，1年后耐药率为18%，而联合用药4年未发生耐药。用ADV替换LAM是一种序贯用药，可能筛选出对多药物耐药（MDR）变异株。

失代偿肝硬化须长期用药，因此从安全性和性价比上看，LAM联合ADV应作为首选。

有研究显示，联用LAM和ADV对HBV DNA的抑制作用优于单用ADV。近期国外文献报告，初诊即联合用药，有利于减少MDR。

对HBV携带者的防治策略

安徽省蚌埠市传染病医院 李向荣

我国乙肝病毒表面抗原（HBsAg）无症状携带者高达1.2亿，对这个庞大的群体，应如何采取相应的对策是十分重要的问题。

目前多数人认为，对携带者不予治疗，其理由是：目前无特异性药物；患者不产生免疫应答；盲目治疗往往造成药物性肝损害，与其药物治疗，不如动态观察、随访。

有人对携带者进行随访发现，少数HBsAg可自然阴转，出现抗HBs抗体，说明受感染宿主对病原微生物发生了免疫清除。此外不少学者对携带者进行了肝脏组织学活检，病理提示组织学结构正常者仅为9%～10%。

这提示HBsAg携带者患者的肝脏也可能有不同程度的免疫病理损害，甚至相当严重(肝硬化)，如果一味从临床角度考虑，对HBsAg 携带者不予治疗，势必造成不少患者延误治疗时机。

临床上，我们也会遇到由携带者发展为肝硬化甚至肝癌的患者，因此希望对这部分人群的治疗问题加以讨论。

一切为了病人——写在新版指南制订之前

齐齐哈尔龙沙区谊联名居商服5号第一医院社区服务站 刘炜

笔者从事临床多年，觉得有价值的乙肝指南应具有以下特征。

1. 我国乙肝患者众多，而治疗费用又昂贵，如果我国乙肝指南中推荐的治疗方案做不到经济有效，就是废纸一张。

2. 遵循循证医学原则，以事实说话。如何阻断传播途径是控制乙肝高发病率的关键，国家可考虑扩大免费接种HBV疫苗范围或强制接种预防。

3. 开发经济型药物。 注重对普通干扰素或基础核苷类药物的研发，不要把乙肝指南变成贵族指南。

目前乙肝确诊容易，但很多患者不是得不到正确的治疗，就是对现有的价格昂贵的治疗方案望而却步。因此，让大多数人能够得到治疗是新指南的责任和义务。

立足国力民情——对新版指南的期待

宁波大学医学院附属医院 王德扬 宁波市传染病医院 李德周

我国2005年的乙肝防治指南在规范我国乙肝治疗中发挥了重要作用。

但此后几年国内学术界似乎过多地宣传了欧美国家指南，过分强调用某些价格昂贵的新药来替代老药，使相当多普通患者既用不起新药，又不敢用老药（怕耐药），影响了抗病毒治疗的普及和治疗依从性。

在今年的亚太肝脏学会（APASL）年会上，APASL主席指出：“亚洲不同于欧洲，拉米夫定等疗效虽不如其他强效核苷类似物，但相对便宜，在亚洲仍有应用空间。”“还要考虑到经济因素及亚洲人群的治疗应答特点，所以我们还应遵照亚太指南。”在一场关于慢性乙肝防治指南的讨论会上，讲者也强调“ 在7种一线用药中不推荐首选其中任何一种。”

中国患者HBV基因型多为B或C型（欧美为A型），母婴传播多，自然病程长，治疗更加复杂。

在我国规范和优化乙肝诊疗，千万不能忘记我国国情，要按陈竺部长指出的“制订既能体现技术含量，又与现有国力、基本医疗承受能力和群众的经济能力相适应的标准化的诊疗方案，让群众真正从中受益。”

责任编辑 孙晓庆

消化·肝病