p; 乙型肝炎的治疗终点

2009年2月，EASL公布了最新的慢性乙型肝炎临床实践指南，旨在为慢性乙型肝炎患者提供最佳的诊疗方案。根据2009年EASL年会上的最新研究进展及EASL指南更新，帕夫洛夫斯基（Pawlotsky）教授从以下几个方面对乙型肝炎治疗终点的选择进行了深入解读。

治疗目标和治疗终点

慢性乙肝治疗目标是通过预防疾病进展至肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌（HCC）来改善患者的生活质量并提高其生存率。最新 EASL指南的3个治疗终点为：①理想终点（ideal end-point） 对于所有HBeAg阳性和阴性患者，出现持续的乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，伴或不伴HBsAg血清学转换；②满意终点（satisfactory end-point） 对于HBeAg阳性患者，出现持久的HBeAg血清学转换；③下一最期望终点（next most desirable end-point） 对于HBeAg阳性但未获得HBeAg血清学转换的患者及HBeAg阴性患者，通过核苷（酸）类似物（NUC）治疗，使HBV DNA维持在检测不到的水平，或接受有限疗程的干扰素（IFN）治疗后，HBV DNA持续检测不到。

在以上3个终点中，理想终点和满意终点是比较难达到的，而HBV DNA的持续抑制则是可以达到的现实目标，也是基本目标。

对HBV DNA的持续抑制

HBV DNA水平是HBV相关肝病进展的重要决定因素。HBV DNA病毒载量>105 copies/ml（20000 IU/ml）时，肝硬化和HCC的发生率明显增高，其生存率也明显低于HBV DNA<105 copies/ml的患者。此外，HBV DNA的下降也是肝组织学改善的重要指征。HBeAg阳性患者使用恩替卡韦治疗2年或2年以上，约90%的病例能够维持HBV DNA检测不到（表1），而接受 聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗后，经过3~4年随访，仅不足20%的病例能够持续HBV DNA检测不到。

HBeAg血清学转换

发生HBeAg血清学转换的患者，其HCC的发生风险也明显下降。40岁以上才发生HBeAg血清学转换的患者，其HCC风险明显高于那些转换时年龄<40岁者。治疗1年时，PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的HBeAg血清学转换率分别为30%、22%、12%、21%、23%和21%，且随着治疗时间的延长，HBeAg血清学转换率逐渐增高。恩替卡韦的作用随着时间的延长更加突出（图1）。

HBsAg转阴

HBsAg转阴表明HBV复制得到了长期稳定的控制，HCC、肝功能失代偿、与肝脏相关的死亡率明显下降，是乙型肝炎理想的治疗终点。一项研究显示，HBsAg转阴后，患者1年时HBV DNA降至检测不到水平的比例为86.6%，10年以上可达96.3%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常的比例达82.1%。现有乙肝治疗药物的HBsAg转阴率都比较低，但经长期治疗，该比例有增加趋势（图2）。

共价闭合环状DNA （cccDNA）清除

cccDNA能记录并保存耐药突变基因，强效的核苷（酸)类似物能够持续抑制乙肝病毒复制，但并不能清除cccDNA。目前，我们尚无直接针对cccDNA的药物，故HBV慢性感染仍难以被彻底治愈。
表1 采用ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的HBV DNA检测不到率（所有药物并非头对头比较）

表2 HBV对核苷（酸）类似物耐药情况


图1采用恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的效果随治疗时间的延长而更加突出

图2 现有乙肝治疗药物治疗2～5年时HBsAg转阴率