新EASL解读:重视治疗前评估:确保目标实现

新EASL指南专家解读系列之
--重视治疗前评估，确保治疗目标实现

上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 p; 谢青

今年《欧洲肝脏研究学会乙肝诊治指南》的更新，体现了在过去5年间人类对于慢性乙肝的认知与诊疗水平进一步提升。笔者就新指南对治疗前评估、治疗目的和治疗终点的推荐意见结合临床实践进行简要分析。

治疗前评估是选择正确方案的前提

　乙肝病毒（HBV）感染状态的不同以及同时合并其他肝脏疾病的可能性，决定了肝病治疗前评估的重要性。肝病治疗前评估包括对HBV复制状态、肝病严重程度、年龄等因素的综合评判。临床医师在对患者进行肝病治疗前评估时，需要注意以下几点。

ALT升高的HBV感染者 在考虑给予此类患者抗病毒治疗前，应明确其是否合并其他慢性肝脏疾病。脂肪性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性、血色病、自身免疫性肝病、药物性肝损害、慢性丙型肝炎等疾病，同样可以引起转氨酶升高。当HBV感染患者合并以上疾病，同时出现转氨酶升高时，临床医师需要判断后者升高的原因，以确认患者是否处于真正的乙型肝炎活动期，再决定后续是否需要应用干扰素或核苷类药物进行抗病毒治疗。

ALT水平未达到治疗指征的HBV感染者 这类患者临床上常见于以下情况：肝功能检测结果持续正常，但ALT处于正常值0.5倍以上，而且年龄>40岁、有家族史（如肝硬化、肝肿瘤）等高危因素；ALT水平长期波动于正常值1～2倍。应排除降酶药物对这两类患者ALT水平的影响，建议他们及时接受肝活检，当肝脏病理检查结果显示肝脏炎性改变及纤维化改变超过一定程度时，应尽早实施抗病毒治疗，以减少肝硬化的发生，延缓疾病进程。

乙肝肝硬化患者 对此类患者的治疗前评估较为特殊，与对普通慢性乙型肝炎患者治疗前评估有所区别。很多乙肝肝硬化患者肝脏纤维化程度较重，而炎性反应相对较轻，ALT不升高或仅轻度升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）可升高。因此，对于此类患者应更多地依据肝活检结果及无创性肝纤维化诊断指标，结合乙肝病毒的复制状态，决定是否采取治疗，而非ALT水平的高低。

此外，在肝病治疗前评估因素中，检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗和后期监测是必要的。目前国内大多采用聚合酶链式反应（PCR）技术对HBV DNA进行定量检测，检测低限为1000 copies/ml。而HBeAg阴性患者以及早期乙肝肝硬化患者往往处于低病毒复制状态（HBV DNA <1000 copies/ml），低敏感HBV DNA定量检测技术使得这类患者被错误地排除在抗病毒治疗队伍之外，实际上这些患者是需要抗病毒治疗的。

目前，具有高灵敏度的HBV DNA检测技术的检测低限已达到300～1000 copies/ml，甚至最低为60 copies/ml。先进HBV DNA检测技术的出现和应用，使HBV DNA处于低水平而需要接受抗病毒治疗的HBV感染患者接受治疗成为可能。

以持久的病毒抑制达到治疗目标

乙肝是一种病毒介导的免疫性疾病。大量循证医学证据显示，HBV载量与肝硬化、肝癌（HCC）的发生率密切相关。2006年发表的REVEAL研究是一项关于乙肝自然史的大规模长期研究。结果显示，HBV载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素，不论HBeAg状态，不论ALT正常与否，也不论入组时患者是否有肝硬化，HBV DNA越高，患者HCC和（或）肝硬化的发生危险就越大。

不论是国内、亚太，还是欧美的乙肝临床治疗指南都明确提出：通过抗病毒治疗，持续抑制或清除病毒，控制肝脏纤维化及炎性改变，阻止或延缓肝硬化、肝癌等进程，以期提高患者生活质量、延长生存期。现有的抗病毒治疗方法或药物还未能使广大的慢性乙肝患者彻底清除病毒，因此，如果能使病毒降到越低的水平，对于疾病进展的缓解越好。

高基因屏障药物有助于治疗目标的实现

需要强调的是，强效与持久的病毒抑制是组织学改善的重要前提。应用核苷类药物进行抗病毒治疗，短期内病毒下降之后均能观察到组织学（包括炎症和纤维化）的改变。但是经过更加长期的治疗，耐药的发生则成为此类药物成功抗病毒治疗的关键所在，耐药情况一旦发生，如不及时处理，不仅抵消了以往抗病毒受益，而且会诱发患者病情的恶化。所以临床医生也非常关注耐药的预防和管理，对一些耐药发生率较高的药物，希望通过优化策略降低病毒耐药的发生，提高疗效。

在目前中国上市的核苷类药物中，恩替卡韦耐药发生率最低。2008年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上公布的5年耐药研究结果显示，恩替卡韦治疗核苷初治患者5年，累计基因型耐药发生率维持在较低水平(1.2%)，第5年没有患者被检测出对恩替卡韦发生耐药。

恩替卡韦低耐药发生率归因于其兼具强效抗病毒能力以及高耐药基因屏障。当病毒被强效抑制时，一方面敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能性就很小了。另外，HBV DNA对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变，其中包括2个拉米夫定（LVD）耐药突变位点。因此，恩替卡韦耐药置换仅出现在含有LVD耐药置换的病毒株中，LVD治疗既能选择出LVD耐药突变，也能选择出恩替卡韦耐药突变。

近期研究结果也证明，低耐药保证下的持续抑制HBV复制，确实可使肝脏组织学持续得以改善。今年APASL年会上公布的日本临床研究结果显示，采用恩替卡韦治疗核苷初治患者，与基线水平相比，治疗48周和治疗148周时，恩替卡韦可显著改善肝脏坏死性炎症及纤维化程度。笔者认为，如果延长该研究的随访时间，恩替卡韦改善肝组织学的效果无疑将更加显著。

此外，恩替卡韦全球注册研究中位值长达6年的随访结果也显示，经恩替卡韦治疗达到HBV DNA ＜300 copies/ml的患者中，获得组织学改善的比例达96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分的患者比例达到88%（图1），提示组织学改善的获益来自低耐药保证下的HBV DNA 持久抑制。

笔者在所参与的长达5～6年的临床多中心研究中也观察到，对恩替卡韦治疗应答良好的患者，肝功能可持续稳定在正常水平，HBV DNA维持低水平状态，肝脏组织学得到明显改善，同时乙肝相关终点事件发生数量明显减少。


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图1 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善

渐进的治疗终点与临床意义

2009年EASL指南提出的慢性乙型肝炎的治疗终点是分层次的，这也符合临床的实际情况。即HBV DNA降低至尽可能低的水平是成功抗病毒的第一层次治疗终点。HBV DNA降低至尽可能低的水平，病毒被抑制的程度应确保达到肝功能生化指标恢复正常，此时肝脏组织学得到改善，并发症得以预防。

HBV DNA降低到理想水平后，对于HBeAg阳性患者，通过抗病毒治疗达到HBeAg清除或HBeAg血清学转换是一个相对容易达标的治疗终点。当HBeAg阳性患者出现HBeAg血清学转换时，再经过一段时间的巩固治疗，医师可根据患者病情酌情考虑停药。但停药后应密切观察，一旦有病情复发，应考虑再治疗。

对于HBeAg阴性患者，由于其停药后复发率高于HBeAg阳性患者，对于这类患者的治疗终点要求更高。欧美乙肝临床治疗指南指出，HBsAg清除或HBsAg血清学转换是HBeAg阴性患者停止药物治疗的指征。因此，临床医师在治疗此类患者时，应考虑适当延长抗病毒的疗程，并与接受初始抗病毒治疗的HBeAg阴性患者在治疗前做好充分的沟通。

HBsAg清除或血清学转换是抗病毒更高标准的治疗终点。笔者通过对现有药物疗效观察认为，HBV DNA降至尽可能低的水平，肝脏生化指标达标和HBeAg血清学转换是一个较为现实的治疗终点。因此，针对不同治疗终点应选择不同的策略。如果是抑制病毒复制，核苷类药物有比较好的表现，而如果是针对HBeAg消失或转换，应用干扰素的免疫疗法则更为适合。