把握初治:放眼全局-关于慢性乙肝治疗成本的思考

把握初治 放眼全局--关于慢性乙肝治疗成本的思考

上海复旦大学华山医院 p; 翁心华

根据世界卫生组织（WHO）的流行病学数据，在世界范围内约20亿人有感染过乙肝病毒（HBV）的证据，其中3亿~4亿为慢性HBV 感染者，据估计每年约有60万HBV 感染者死于肝硬化或肝细胞癌。约75%的HBV感染者分布在亚太地区各国家。因此，乙型肝炎已成为亚太地区一个严重影响健康和增加经济负担的疾病。

在亚太地区，临床医生在确定抗HBV治疗方案时，常常会考虑患者的经济负担，那么，如何更加客观、全面地进行评价是非常关键的。

整体客观地认识乙肝治疗中的经济学评价

慢性疾病治疗过程中的经济学评价应包括三个组成部分：成本、有效性、价值判断。

首先，成本包括直接成本、间接成本和无形的成本。直接成本包括医药成本和非医药成本（如交通费）；间接成本指在控制疾病发展中其他的花费；无形的成本则指患者本身忍受的痛苦等。

其次，有效性指药物疗效（试验数据所体现）与临床实践中的实际效果，可通过统计生存率、预防疾病发生癌变等检测获得，还要考虑一些不确定因素。

最后，价值判定是指药物的成本不应该被分离地评价，而应该结合该药所带来的长期临床获益进行评价。

因此，医生、医药费支付者、患者和社会共同关注的是一项治疗方案的成本效益，而这常取决于评判者的观点和他所引用的资料（表1）。

具体到慢性乙肝患者的抗病毒治疗，其经济学评价受治疗复杂性的影响。慢性乙肝治疗的复杂是由疾病本身的复杂性所致，当医生面对一例慢性乙肝患者时，他必须考虑患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、HBV DNA水平、是否存在肝硬化及其他疾病、是否应先进行肝组织学活检，然后再决定是否进行治疗、是否延长疗程的决策，以尽量避免引起耐药以及发生耐药后再进行“挽救”等。

综上可见，评价慢性乙肝治疗成本，必须关注整体治疗费用，即关注从患者就诊到真正控制病毒复制这一全局的花费，单纯从局部来看是片面的。

表1 成本效益通常取决于评判者的观点及其引用资料

初治方案直接影响治疗成本

众所周知，慢性乙肝治疗的最终目标是预防肝脏疾病进展为肝硬化、肝衰竭及肝癌。事实上，慢性乙肝的治疗成本确实是随肝脏疾病加重而增高，所以，控制慢性乙肝的治疗成本，与其治疗最终目标是一致的。

为了使慢性乙肝患者获得有效的治疗, 治疗药物应具有的特点有：① 强效病毒抑制， 降低病毒复制至尽可能的最低水平并长期维持这一水平；② 具有高基因屏障，可有效避免耐药发生。

基于这种选择是因为：病毒在复制过程中，会出现病毒突变株，其中一些耐药株在抗病毒药物的选择压力下被选择出来。当药物抑制病毒完全时，一方面药物敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能很小，因此耐药株被选择出来的可能性降至最低。当抑制病毒不完全时，病毒还在复制使耐药突变的可能性增加。

在治疗过程，一旦发生病毒耐药，患者一般接受加药或换药的治疗方案调整，延长治疗时间，同时增加了疾病监测成本，还增加了疾病进展的风险。并且，发生病毒耐药后通常会出现病毒学突破、ALT上升或ALT复燃，进而使肝脏疾病进展，有可能发生肝脏功能失代偿或肝细胞癌，且耐药变异可能长期存在，这限制了后续治疗的选择，导致后续治疗方案更加昂贵。

因此，从整体来看，在治疗之初，不考虑耐药而选择价格便宜的药物，是不完全符合治疗经济学评价原则的。

在选择抗HBV治疗方案时，首先应考虑采用强效抑制病毒的药物，使病毒复制降至极低水平，从而避免病毒耐药变异。其次，应考虑具有高基因屏障的药物，不仅可达到最大程度病毒复制抑制，使耐药发生降至最低，还可避免病毒抑制不完全导致耐药变异株被选择出来。

尽可能减少病毒耐药的发生，这样才可最大程度地得到抗病毒治疗的获益。比较选择核苷类药物进行抗HBV初治的效果，接受恩替卡韦治疗者的基因型耐药发生率远低于拉米夫定、阿德福韦和替比夫定，随访至第5年，其累计耐药发生率仍仅1.2%（图1）。

图1 核苷初治患者的恩替卡韦基因型耐药发生率

图2 即使不包括药物成本，管理耐药也很昂贵

发生病毒耐药势必增加经济成本

一项在4个亚洲国家或地区进行的调查性研究中，研究者对575位随机选择的肝病学家采用预先设计的问卷进行面对面的访谈，以评价耐药管理及其对乙肝治疗费用的影响。结果显示，对于已发生耐药的患者，其第一年耐药导致的不包括药费的直接医药成本（门诊及住院的实验室检测费、专家门诊费等）就在329~709美元之间（图2），这表明，一旦发生耐药，即使不包括药物成本，管理耐药也很昂贵。

并且，在不同亚洲国家，耐药确证技术存在很大差异，DNA检测是发现耐药最常用的方法。长期以来，在亚太地区，HBV DNA水平反弹一直被作为检测发生耐药的指标，事实上，其有效性还值得怀疑。尽管如此，以HBV DNA水平检测为耐药检测的方法，在亚太地区也并不能普遍应用，因为此项检测可造成治疗成本的增加。

此外，目前存在监测和调整治疗方案的策略，即在应用单药治疗时，每3~6个月监测一次HBV DNA水平，对于初始无应答者（3个月HBV DNA降低<1 log10）或应答不佳者（3个月后降低<2~3 log10），可考虑修改治疗方案，并根据不同药物的耐药基因屏障，确定每种药物的HBV DNA检测临界值与修改治疗方案的时间点。

但是该策略是否具有长期的成本效益呢？治疗3个月后再进行治疗方案调整可能太晚，预测耐药需要采用灵敏度高的HBV DNA检测技术，在亚洲这种技术的运用尚存在差异。

小 结

初始治疗的选择直接影响了长期治疗成本，在治疗开始实施预防耐药策略比发生耐药后进行挽救更有效、更易进行。因此，临床医师应在最初就考虑到治疗方案的疗效、安全性及耐药性，权衡药物本身的成本和耐药所造成的长期经济负担，在有限的资源中做出正确的决定，不拘泥于初治药物费用，更加整体地评价治疗的价值，从而为初治慢性乙肝患者选择最佳的方案。