中国肝移植:技术创新破壁垒

编者按：肝移植是终末期肝病尤其是肝癌患者肝功能得到良好恢复的重要外科治疗手段。自1963年世界第1例人体原位肝移植施行以来，经历40余年的发展，肝移植已在全世界步入成熟时期。然而，移植受者的筛选、供肝的缺乏以及肝癌肝移植术后复发防治等问题依然是全世界肝移植面临的共同挑战。11月1-3日，在2013年中国器官移植大会肝移植主会场上，国内外专家、学者分享了肝移植焦点问题及前沿进展。

焦点一：如何化解肝移植受者制约

肝癌肝移植：“杭州标准”让更多患者受益肝移植

肝癌是肝移植的最主要适应证。世界上应用最广泛的肝癌肝移植受者选择标准是1996年提出的“米兰标准”，即单个肿瘤直径≤5 cm 或少于3个肿瘤，且最大肿瘤直径≤3 cm；无血管及淋巴结侵犯。由于入选标准过于严格, 一部分可能治愈患者被排除在外。

2008年，中国工程院郑树森院士提出的“杭州标准”包括三种情况：无大血管侵犯；累计肿瘤直径≤8 cm；累计肿瘤直径＞ 8 cm、血清甲胎蛋白≤400 ng/ml、组织学分级为中或高分化，成为国际上首创包含肝癌生物学特性和病理学特征的移植标准。“杭州标准” 较“米兰标准”使肝癌肝移植受者增加＞50%，5年无瘤生存率高达67.8%。目前，国际多个知名肝移植中心认为，“杭州标准”同样适合西方国家。

肝癌肝移植术前“降期治疗”是通过辅助治疗手段，减轻肿瘤负荷，降低肿瘤分期，使不符合适应证标准的患者获得移植机会。郑树森院士认为，不同降期治疗方案对患者长期预后并无显著差异，不符合“杭州标准”肝癌患者可通过降期治疗达标，经肝移植可获得良好疗效。

肝癌肝切除复发：补救性肝移植可获长期生存

补救性肝移植是治疗肝癌切除术后复发的一种有效手段。

上海交通大学附属第一人民医院钟林教授分析了227例肝癌肝移植和76例肝癌肝切除术患者行补救性肝移植的疗效。结果显示两者5年生存率无差别，但补救性肝移植增加围手术期死亡风险；切除后短期（12个月）复发和肿瘤直径超出米兰标准是影响补救性肝移植预后的重要因素。

重型肝炎肝移植：MELD评分提示预后

重型肝炎内科治疗效果欠佳者通常选择内科综合治疗、肝移植、人工肝。

郑树森院士认为，降低MELD评分对改善重型肝炎肝移植预后有重要作用，MELD评分≥30的肝移植受者术前接受人工肝系统降期治疗可有效改善临床预后。

焦点二：如何应对供肝匮乏

活体肝移植：肝尽其用，供受兼顾

供肝匮乏仍是全世界肝移植领域面临的主要挑战，除了加强全社会动员和器官移植体系建设，提高肝移植技术创新也是重要途径。活体肝移植是应对世界性供肝短缺的重要手段。1989年1月1日至2013年10月28日，中国大陆地区肝移植登记注册25383例，活体肝移植1868例。

供肝肝中静脉留取 活体肝移植时，供体肝中静脉应保留还是切除一直存在争议，因其涉及供体安全性和受体预后。上海交通大学医学院附属瑞金医院陈拥军教授认为，应始终将活体肝移植供体安全性放在第一位，肝中静脉的留取宜采取个体化原则，通过术前确定肝中静脉分支类型可以帮助选择最佳移植物并尽可能保护供体。天津市第一中心医院蒋文涛医生比较了所在中心2008年10月至2012年10月129例右半肝含肝中静脉、78例右半肝不含肝中静脉切除供体术后早期肝功能和残肝再生情况。他认为，在残肝体积＞30% 前提下切除肝中静脉不损害供体早期肝功能，残肝Ⅳ段再生受到不利影响，但可通过Ⅱ、Ⅲ段再生代偿，无碍整体残肝再生。

在供肝短缺的大背景下， 脂肪肝、血型不合、乙肝表面抗原阳性等边缘性供肝的应用逐渐增多。

脂肪肝供肝 郑树森院士团队比较了轻、中、重度脂肪肝供肝移植术后患者情况发现，轻、中度脂肪肝供肝活体肝移植术后总胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、凝血酶原时间、血肌酐、尿素氮、移植肝无功能、急性肾损伤、总体生存率无显著差异，轻、中度脂肪肝供肝活体肝移植安全有效；重度脂肪肝供肝更易发生原发性移植肝无功能，因此只在供肝短缺时选择性用于特定受体。

ABO血型不合供肝 南京大学医学院附属鼓楼医院江春平医生分析所在医院2008年1月至2011年12月ABO血型不合供肝者8例，随机选择同期血型相合者10例为对照组。研究监测肝移植术后受体肝功能、凝血酶原时间、住重症监护室时间、排斥反应、胆道并发症、感染、移植肝功能不良/ 无功能发生率和1年生存率，上述指标均无显著差异。由此认为，在无合适供肝情况下，谨慎使用ABO血型不合供肝辅以适当围手术期处理的治疗效果可与正常组相近。

心脏死亡器官捐献肝移植：大势之趋

“截至2013年10月27日， 中国心脏死亡器官捐献肝移植总数为902例；2013年1月1日至2013年10月27日， 中国活体肝移植183例（10.2%）， 可控性心脏死亡器官捐献肝移植423 例（23.7%）。供肝大幅增多，其已成为我国肝移植供体重要来源。”郑树森院士指出，“时至今年10月31日，浙江大学附属第一医院完成心脏死亡器官捐献肝移植125例，目前数据已证实安全、有效。”

针对韩国肝移植，韩国Asan医学中心SG Lee教授分析指出，

在亚洲尸肝短缺、肝癌高发的情况下，活体肝移植被视为尸体肝移植的实用替代。但他预测，未来韩国成人活体肝移植数量将下降。一方面人口出生率下降使活体供者减少；另一方面在现行制度的鼓励下，心脏死亡器官捐献、脑死亡器官捐献肝移植有所增加， 预计10年后将取代一半活体肝移植。

中山大学附属第一医院鞠卫强医生在儿童心脏死亡器官捐献供肝应用于成人肝移植的回顾性临床研究报告中提出，通过术后他克莫司为基础的免疫方案配以适当抗凝治疗，并应用超声、CT监测旁路移植术后血管血流情况，可克服小肝综合征、血管并发症等问题。

焦点三：如何防治术后复发

预后分层系统已具雏形

郑树森院士建立了基于甲基化表型的肝移植术后肝癌复发的分子预警评估体系，通过检测7 个抑癌基因（P16、CDH 1、GSTP1、DAPK、XAF1、SOCS1、SYK），≥3个基因甲基化为阳性表型，此类患者移植术后无瘤生存率显著低于阴性者。此外， 他发现长链非编码RNA HOTAIR 高表达者术后无瘤生存率显著低于低表达者；HDAC3、NDRG1 等蛋白高表达为移植术后肿瘤复发危险因素；受者MDR1 2677A非携带型为移植后肝癌复发高危基因型；供者TCF7L2CC基因型为移植后并发症的高危因素。这一系列肝癌分子标志物的发现丰富了“杭州标准”，由此建立基于“杭州标准”的预后分层系统能有效评估肝移植术后肿瘤复发风险、指导肝移植术后随访以及制定治疗方案。

肝癌肝移植术后肿瘤复发的根治性治疗包括手术切除、超声引导下射频消融和再次移植，有助于进一步提高患者的总体生存。郑树森院士所在医院经验提示，对单个部位或多个部位的复发肿瘤，以手术为主的综合治疗是提高肝癌肝移植患者总体生存率的有效手段；肝癌肝移植术后联合索拉非尼治疗，可明显延长受者的生存时间。