优化抗病毒策略或可预防HBV再激活

作者 北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 房继莲 李晓波 王豪 魏来

　　我国2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出乙肝病毒携带者（包括慢性HBV携带者和非活动HBsAg携带者）暂时不需要抗病毒治疗，每3~6个月定期监测1次。但是如果这类患者接受化疗、移植、免疫抑制剂治疗，则须采用预防性抗乙肝病毒治疗，原因为这类患者免疫力低下，可促使HBV再激活，如果不进行干预，可诱发肝炎发作甚至肝衰竭死亡。

　　HBV再激活的发病机制和临床表现

　　HBV再激活常发生在癌症化疗后、免疫抑制剂长期使用后和器官移植后（特别是骨髓移植和肝移植后）。在这些情况下，机体免疫功能低下，促使HBV再激活，HBV大量复制，导致肝炎发作甚至肝衰竭。HBV再激活的发生率约50%。使用糖皮质激素和利妥昔单抗更易导致HBV再激活。

　　HBsAg阳性患者移植后HBV再激活所致肝衰竭一般是由纤维淤胆型肝炎迅速发展而来，免疫抑制剂是重要的诱发因素和发病前提。其最主要的发病机制为HBsAg、HBcAg过度表达对肝细胞的直接损伤。患者病变的一个共同特征是肝细胞内有大量的HBsAg和（或）HBcAg堆积，这是导致光镜下肝细胞呈毛玻璃样改变的直接原因。因而治疗以尽快抑制病毒复制为主，并尽可能解除免疫抑制因素。

　　器官移植与HBV再激活

　　HBsAg阳性患者在心脏、肺脏、肾脏移植手术后的HBV再激活率，因使用的免疫抑制剂强弱程度而有所不同。肝移植后尽管感染HBV的肝脏被去除，但是HBV还可存在于全身其他部位，因此HBsAg阳性患者肝移植后HBV再激活仍很普遍，如果未进行预防性抗病毒治疗，HBV再激活率可高达80%，且复发后生存率明显下降（3年生存率仅为44%）。

　　骨髓移植前受体的骨髓被完全摧毁，所以骨髓移植患者表现出最极端的免疫抑制。HBsAg阳性患者在骨髓移植术后发生HBV再激活的时间早、概率高、病情重，常发生肝衰竭死亡。抗HBc阳性但HBsAg阴性的受体在骨髓移植术后出现血清学逆转换的比例也明显高于其他移植患者（最高可达50%），且发生较晚（在骨髓移植后1~3年）。

　　HBV再激活的预防

　　HBsAg阳性接受移植的患者导致HBV再激活的原因归根结底还是移植术后免疫抑制剂的使用所致。借鉴美国肝脏病研究学会（AASLD）、亚太肝脏学会（APASL）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及我国最新慢乙肝指南免疫抑制剂的推荐意见，对HBsAg阳性的移植患者的预防性抗病毒治疗建议如下。

　　接受移植之前，应对患者进行HBsAg和抗HBc筛查。若患者HBsAg阳性，应检测HBV DNA水平，并在移植前和移植后免疫抑制剂使用期间（不论HBV DNA水平如何）接受口服核苷（酸）类药物预防治疗，并持续至免疫抑制终止治疗后12个月。如基线HBV DNA水平较低（＜2000 IU/ml），可选择拉米夫定或替比夫定；如基线HBV DNA水平高（＞2000 IU/ml）和（或）疗程长的患者，推荐使用强效低耐药的核苷（酸）类药物，如恩替卡韦或替诺福韦。避免使用干扰素。

　　目前推荐接受骨髓或干细胞移植的HBsAg阴性但HBcAb阳性患者预防性口服核苷（酸）类药物治疗，但最佳的预防疗程尚不清楚。

　　对于拟行肝移植手术的HBsAg阳性患者，如HBV DNA可检测到，肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定；术中无肝期给予乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG（第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月应用800 IU），并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔（一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/ml）。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。对于复发低危者（肝移植术前HBV DNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。