临床肝移植现况及展望

华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 陈孝平 陈知水

陈孝平教授,现任华中科技大学同济医学院外科学系主任、教授、博士生导师。1996年获“赛克勒中国医师年度奖”。1997年获首届吴孟超肝胆外科基金奖。其技术成果先后获中华医学会奖一等奖、国家科技进步二等奖。他在国内外杂志上发表论文200余篇。

自1963年Thomas Starzl开展首例肝移植后,迄今全球已有超过12万人接受了肝移植手术,肝移植1年和5年生存率分别达80%和70%,临床肝移植的水平已成为衡量一个国家和地区医疗水平的重要标志之一。下面就2006年临床肝移植的现况作简要介绍,并对将来临床肝移植作一展望。

一、在肝移植适应证的把握上变得更为理性

肝移植的最终目的是延长患者生命,改善其生活质量。目前人们普遍认为用其他方法无法治愈,预期寿命短于1年的各种急慢性肝病患者,均是肝移植的适应证。成人肝移植中最常见的适应证,在西方是慢性丙型肝炎和酒精性肝硬化,在亚洲则以乙型肝炎肝硬化最多见。小儿肝移植最常见的适应证是胆道闭锁。过去的几年中,具有争议的肝移植适应证主要是3种复发性疾病:原发性肝癌、酒精性肝硬化和慢性乙型肝炎。

1. 原发性肝癌 肝癌作为肝移植的适应证一直存在许多争议。早期的肝移植几乎都是肝癌病人, 肝移植治疗肝癌的总体疗效让人沮丧,患者5年生存率低于20%。由于供肝的日益紧缺,肝癌患者是否是肝移植的适应证近年存在较大争议。目前欧洲各个国家对肝癌患者适应证把握更为严格,美国、欧洲、加拿大及澳大利亚因肝癌行肝移植的仅占3%~8%。

目前国际上通常以米兰标准作为选择肝癌患者行肝移植的标准:①单个肿瘤直径≤5 cm; ②多发肿瘤不超过 3 个, 每个直径≤3 cm; ③无血管浸润; ④无肝外转移病灶。有报道显示,符合该标准的病例3年生存率高于80%,而超过该标准的病例3年生存率低于50%。越来越多的证据表明,符合米兰标准的肝癌肝移植术后无瘤生存率明显高于肝切除,常可获得与良性肝病肝移植同样满意的术后生存率和生活质量。其他还有器官共享联合网络(UNOS)的Pittsburgh标准、UCFS标准及日本京都大学标准等,均对肝癌肝移植的标准有指导意义。但实际工作中各个移植中心很难完全按照某一固定的标准选择患者,肝癌肿瘤的大小、数目、血管和淋巴结侵犯、肝外转移、肿瘤的组织分化程度、移植技术等均会影响肝移植预后。如果拘泥于某个规范的肝癌肝移植适应证的标准,可能会使一些患者失去肝移植治疗机会。

我国是肝癌大国,每年有超过10万患者死于肝癌,原发性肝癌 全球每年新发病例的一半以上在我国。如果严格按照米兰标准,许多肝癌病人将丧失治疗机会,所以我国肝癌肝移植的适应证相对要宽一些。肝癌肝移植不仅局限于早期肝癌,许多无远处转移的进展期肝癌亦成为肝移植的适应证。

2005年度中国肝移植注册数据显示, 有49%的供肝移植给了肿瘤病人。但目前在我国肝癌肝移植尚未制定出统一的适合我国国情的移植标准,许多大的移植中心根据各自的经验,因地制宜,在米兰标准的基础上适当扩大适应证,以期最大限度的将肝癌患者纳入移植患者的群体中,取得了不俗的成绩。我中心10余年来共施行了500余例肝移植, 其中肝癌患者约占48%, 我们按肿瘤的大小、数量和侵犯范围将肝癌分为三期: Ⅰ期(早期):单发肿瘤≤5 cm, 伴明显的肝硬化; Ⅱ期(中期):肿瘤>5 cm或多个, 局限于肝内, 无门静脉癌栓; Ⅲ期(晚期):有门静脉癌栓或远处转移。

我们的经验是,Ⅰ期肝癌患者肝移植术后有良好的生存率和肿瘤根治率, 应视为肝移植的绝对适应证; Ⅱ期肝癌患者肝移植后配合化疗, 常可以明显延长患者的寿命, 改善生活质量, 部分患者还可获得较长时间的存活,可被列为肝移植的相对适应证; Ⅲ期肝癌患者肝移植的效果差,是肝移植的禁忌证,不宜提倡。

2. 酒精性肝硬化 欧美国家酒精性肝硬化很常见,我国此类病例近年有明显增长的趋势。由于移植后患者重新酗酒,最初酒精性肝硬化肝移植效果较差。后来一些移植中心成立包括精神科在内的多学科组织来预测患者对长期禁酒的依从性,从而作为选择受者的标准。这些中心报道酒精性肝硬化肝移植的长期生存率与其他类型肝硬化相比并无差异。虽然越来越多的移植学家已经认可酒精性肝硬化应行肝移植,但在行肝移植的选择标准上仍存在争议。目前各大移植中心通常在移植前要求患者戒酒一段时间,选择那些低度危险,即戒酒超过6个月,经预测可长期禁酒,依从性良好的患者行肝移植。

3.慢性乙型肝炎 近几年发展最为迅速。由于最初不能很好的解决移植后受者乙肝复发的问题,患者移植术后生存率很低。 乙肝终末期肝病患者肝移植术后,在没有预防措施的情况下,乙肝复发率极高。据文献报道,术前HBsAg(+)者肝移植术后乙肝复发率高达70% ~80% ,复发后1年实际生存率仅为68% , 3年生存率为44% , 5年生存率为17%。能否为乙肝病毒(HBV)表面抗原阳性的病人行肝移植曾是一个有争议的问题。但随着近年来抗病毒治疗的进步,肝移植术后乙肝复发率被大大降低,肝移植已成为慢性乙肝肝硬化失代偿期首选的治疗方法。目前公认的预防肝移植后乙肝复发最有效的方法,是肝移植术后高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合拉米夫定。目前,欧洲的多数治疗中心使用HBIG治疗时,其剂量以能维持患者体内抗HBs的最低滴度水平> 100 μ /L 为准。Ciccorossi等报告,联合应用拉米夫定与大剂量HBIG,可使肝移植后乙肝复发率减少到13.4% 。Angus等使用肌注HBIG +拉米夫定预防疗法使肝移植术后乙肝的复发率维持在3%。

二、新的肝移植术式进一步发展

由于供肝的日益短缺,供肝匮乏已成为制约肝移植进一步发展的世界性难题,移植学家不得不进一步开展新的移植术式以拓展供肝。其中活体肝移植(LDLT)由于具有亲属间组织配型好,供肝冷热缺血时间短等优点,近年发展最为迅速。

自从澳大利亚Strong 医师于1989 年成功开展第一例活体肝移植以来,LDLT 在世界各地得到了普遍的接受和积极的开展,尤其在亚洲主要的肝移植中心。据日本、韩国、台湾地区和香港地区5个中心报告,在过去12年间共施行LDLT 1508例,其中日本京都大学达1100例,患者1年和5年生存率分别是90%和85%。早期的LDLT是成人供体供肝给小儿患者,后来日本的Makuuchi 等于1993 年成功地施行了首例成人间左叶LDLT。早期LDLT采用的是左半肝移植物,左半肝可以满足小儿受者肝功能的需要,但在成人受者中由于左半肝体积偏小,不足以满足成人受者肝功能的需要,术后并发症较多。1996 年,日本学者和香港大学玛丽医院施行了世界上首例成人间活体右半肝肝移植获得成功。从1998年开始,肝右叶成为成人活体肝移植的标准移植物。成人右半肝移植最主要的问题是如何保证供者的安全及受者移植物的功能。供体的安全应为活体肝移植首先考虑的最重要的问题。左叶供肝供者承担的风险较小,临床鲜有报道供者死亡的病例。而右叶供肝风险较大,早期资料显示右叶活体肝移植供者的死亡率为0.3%,最主要的死亡原因是大范围右肝叶切除后发生肝功能衰竭。近年随着外科技术的进步,死亡率有所降低,但仍时有供体死亡的个例报道。采用成人右叶肝移植目前已有共识:移植物和受体的体重比最好在0.8%~1.0%。如果采用体积计算,供体右叶肝脏占受体预测标准肝脏体积(ESLM) 比应该在40%以上。右半肝移植是否保留肝中静脉一直存在较多争议,目前很多移植中心采用不包括肝中静脉的右半肝作为供体,主要是基于供体安全性的考虑,但缺乏肝中静脉的右半肝移植物往往存在不同程度的静脉回流障碍,且易导致严重的小肝综合征。胆道重建被认为是LDLT手术的最难点,目前比较一致的意见是:如果供肝只有一根右肝管,则将右肝管与受体肝总管或者右肝管行端端吻合;如果有多根肝管分支,则在行胆管- 胆管端端吻合的基础上将其余胆管与近端空肠行Roux - Y吻合。

三、对移植肝肝病复发的预防更为重视

进入21世纪以来,作为治疗终末期肝病最有效方法的肝移植得到了蓬勃的发展,与此同时,供肝短缺问题也更为突出。严峻的现实促使移植学家在选择受体方面更为谨慎,更为重视移植肝肝病的复发,以期提高受者长期生存率,更好的利用宝贵的供肝资源。移植肝肝病复发主要指病毒性肝炎和肝癌复发,它们是目前影响移植肝长期存活的主要问题,已经引起广大移植学家们的高度重视和深入研究。

移植肝肝炎包括HBV和丙型肝炎病毒(HCV)复发问题 移植肝肝炎的复发在国外主要是丙型肝炎。肝移植后若丙肝复发,则大约有25%~33%的患者在5年内发生肝硬化。如何预防肝移植术后丙肝复发的问题已引起越来越多的移植学家的重视。潜伏在受者体内的HCV是丙肝复发的主要原因,目前尚无特异性的抗HCV免疫球蛋白,因此多数学者主张术前即开始抗HCV治疗。临床已证实肝移植受者术前使用干扰素和利巴韦林(ribavirin)可将HCV-RNA降至较低水平,甚至转阴。有报道显示,HCV-RNA载量低者,移植术后生存率高。如果抗病毒治疗成功,患者可获得所谓的“持续病毒应答反应(SVR)”,而研究显示,丙肝肝硬化经干扰素和利巴韦林治疗后取得SVR者,肝移植术后无一例发生丙肝复发。我国主要是乙型肝炎,与丙肝不同,临床上已广泛使用特异性抗HBV免疫球蛋白。目前公认的预防乙肝复发有效的方法是,术后使用高效价HBIG联合拉米夫定。另外国内有研究者认识到,减少免疫抑制剂用量或尽早激素减量甚至撤除,可预防肝炎在移植肝中复发。

移植肝肝癌的复发问题 近几年来,原发性肝癌的治疗方案发生了很大变化,肝移植为肝癌患者提供了一种治愈的可能,越来越多的肝癌患者乐于接受肝移植,尤其是早期肝癌合并肝硬化的患者。但移植术后肝癌复发问题一直困扰着移植学家,肝癌患者肝移植术后化疗能否延长生存期目前尚无定论, 目前多数移植中心都主张对那些高危病人(如血管侵犯)行术后化疗。最近美国加州大学(UCLA)移植中心研究提示,化疗可改善丙肝相关肝癌肝移植后的生存率。肝癌肝移植患者免疫抑制剂的应用问题也是一个一直有争议的问题。目前普遍被接受的观点是,移植术后适当减少免疫抑制剂的用量和缩短激素类药物的使用时间。对近两年在我中心因原发性肝癌行肝移植的患者进行统计分析显示,肝癌患者肝移植术后3个月内撤离激素是安全的,并不增加排斥反应的发生率,还可明显降低肿瘤复发率,提高患者的长期生存率。

四、临床肝移植的展望

21世纪的医学是器官移植、微创手术、基因治疗的时代。器官移植是20世纪末迅猛发展起来的新兴学科,被称为21世纪的“医学之巅”。目前肝移植技术业已成熟,但供体器官的极度短缺是限制其进一步发展的最大瓶颈,如何更好的拓展肝源是目前研究的焦点。成人活体肝移植对解决目前供肝匮乏的矛盾具有重要意义,活体肝移植仍是一个年轻的术式,外科技术仍需进一步改进,以在保障供者安全的前提下,更好的减少受体近期和远期的并发症。

异种移植物是目前研究的热点,克隆器官和肝细胞移植也是未来发展的方向,它们都为解决供器官短缺问题带来了希望。在即将到来的基因治疗时代,肝移植的前景是乐观的。

另外临床实践中应重视免疫抑制方案的个体化,根据个体不同的情况随时调整免疫抑制方案,避免在所有患者中依据某固定统一的模式,实行“一刀切”的方案。全身免疫抑制剂的应用又带来了一系列相关的副作用,如何进一步开发新一代的免疫抑制剂,在有效抑制免疫排斥的同时,将机体全身免疫功能的抑制控制在安全范围,减少药物相关不良反应,是肝移植今后努力的方向之一。总之,目前在供器官严重短缺的不利形势下,不应该再单纯地追求移植数量,更为重要的是重视移植质量,以取得最大的效益。

责任编辑 张晓红