肝移植后乙肝复发的预防和治疗

　　作者署名 朱晓峰 陆敏强 蔡常洁 王国栋 钱叶本 杨扬 何晓顺 陈规划 黄洁夫

　　作者单位 510080 中山医科大学附属第一医院器官移植中心

　　 肝胆外科学

　　入库时间 2002-6-21

　　关键词 肝脏移植 乙型肝炎 Lamivudine 预防和治疗 复发

　　 【摘要】 目的 探讨原位肝移植治疗乙型肝炎相关疾病的效果及Lamivudine在防治肝移植后乙肝复发中的作用。方法 10例患者接受了原位肝移植，其中9例男性乙肝患者，1例女性为肝癌患者，术前无乙肝感染。9例乙肝患者6例并有不同程度的肝性脑病，1例并肝肾综合征，1例并上消化道大出血。9例乙肝中7例服用Lamivudine预防术后乙肝复发。结果 8例存活2-15月，2例死亡。存活的8例中7例为乙肝患者，仅1例术后6月出现HBsAg(+)，但全部均肝功能良好；另1例为肝癌患者，术后出现乙肝。死亡的2例中1例为术后乙肝复发暴发性肝功能衰竭所致，另1例死于术后多器官功能衰竭。结论 原位肝移植加Lamivudine是治疗乙肝的有效方法，Lamivudine在观察期内可预防乙肝移植后乙肝复发。

　　 Prevention and treatment of hepatitis B recurrence with Lamivudine after liver transplantation Zhu Xiaofeng, Chen Guihua, He Xiaoshun, et al. Transplantation Center, The First Affiliated Hospital of SUMS, Guangzhou 510080

　　 【Abstract】 Objective To investigate the effect of orthotopic liver transplantation (OLT) on hepatitis B associated diseases and the efficiency of prevention and treatment with Lamivudine on recurrence of hepatitis B. Methods Ten patients received orthotopic liver transplantation, of whom 9 males had hepatitis B and 1 female had hepatic cellular cancer (HCC) without hepatitis B before transplantation. Six of 9 hepatitis B patients had hepatic encephalopathy, 1 with hepatorenal syndrome and one with upper gastroenteric bleeding. Seven of 10 patients were treated with Lamivudine to prevent the recurrence of hepatitis B. Results Eight patients survived for 2-15 months but 2 cases died of multiorgan failure or fulminant hepatitis B recurrence. Seven of 8 survivors with hepatitis B before transplantation have excellent liver function though 1 case was found to have positive HBsAg 9 months after OLT. One of 8 survivors, the female patient with HCC before tansplantation, suffered hepatitis B 6 months after OLT. Conclusions During the period of observation, we found that OLT is an effective therapy for hepatitis B and Lamivudine may prevent recurrence of hepatitis B after OLT.

　　 【Key words】 liver transplantation hepatitis B Lamivudine prevention and treatment recurrence

　　 肝移植已成为目前治疗终末期肝病的最有效方法。与乙型肝炎有关的急慢性肝病逐渐成为肝移植的主要适应证，近年来所占的比例不断上升。但肝移植后乙型肝炎的复发率高达80%以上，可导致移植肝功能衰竭，需要再移植甚至受体死亡［1］。乙肝病毒(HBV)的再感染已成为乙肝肝硬化肝移植后死亡原因的首位［2］。因此，如何防治肝移植后乙型肝炎复发，已成为急待解决的问题。近年来国外在应用Lamivudine(拉米呋定)防治乙肝肝移植后复发上取得了较好的效果，国内鲜见类似报道，现将我们1995-1999年的经验报告如下。

　　1 资料及方法

　　 本组10例肝移植患者，其中男性9例，术前均为乙肝病人，另1例为女性肝癌患者，术前无乙肝及肝硬化。平均年龄40.8岁(25-49岁)。9例乙肝患者中，1例为乙肝肝硬化伴肝细胞性肝癌，该患者同时有丁型肝炎抗体(+)，表明曾有丁型肝炎病毒(HDV)感染；另8例为重型乙肝患者，平均年龄43.7岁(32-49岁)。病史从10 d至3个月不等，5例在1个月以内。主要症状为疲乏无力、腹胀、进行性加重的黄疸、腹水，出血倾向及肝性脑病，其中1例出现肝肾综合征急性肾功能衰竭，血肌苷458 μmol/L。1例并上消化道大出血。6例出现肝性脑病，肝昏迷Ⅰ期-Ⅳ期，表现为反应迟钝，定向障碍、嗜睡、意识模糊、昏迷等。平均血清总胆红素594.9 mmol/L，凝血酶原时间(PT)>45 s。移植前9例乙肝患者HBsAg均为阳性，3例行人工肝支持疗法。

　　 10例患者均在气管内麻醉及体外静脉转流下行原位全肝移植术，手术经过顺利，但出血较多，平均6 500 ml(2 000-10 000 ml)。供体平均热缺血时间4 min 10 s，冷缺血时间7 h 10 min，无肝期平均89 min(61-120 min)。

　　 免疫抑制剂使用环孢霉素A(CsA)和甲基强的松龙(MP)或FK506和甲基强的松龙。为了预防乙肝移植后复发，本组9例乙肝患者中7服用了Lamivudine，4例术前开始服用，3例术后胃肠道功能恢复后开始服用，剂量均为100 mg，每天1次，服药过程中未见毒副作用出现。

　　2 结果

　　 10例患者均在肝移植术后24 h内清醒，1例Ⅳ期肝昏迷病人术后2 h清醒。8例存活良好，存活时间2-15个月，5例存活1年以上。8例中6例为暴发性乙型肝炎，1例为乙肝伴肝癌，1例为肝癌。死亡2例，1例暴发性乙肝于1995年施行肝移植，因无有效抗乙肝病毒药物，术后44 d死于乙肝复发导致的暴发性肝功能衰竭；另1例为暴发性乙肝并肝肾综合征，术后3 d死于多器官功能衰竭。存活8例中的7例为乙肝患者，均一直服用Lamivudine，全部肝功能良好，仅1例术后9个月出现HBsAg(+)，HBeAg(-)。另1例术前为肝癌无乙肝者，术后6个月感染乙肝病毒，并出现明显肝功能损害，经使用Lamivudine治疗，肝功能逐步改善，但HBsAg仍呈(+)，现已存活15个月。

　　3 讨论

　　 在没有预防措施的情况下，肝移植术后移植肝乙型肝炎复发率高达80%-100%，多数历经急性慢性肝炎发展为肝硬变、肝功能衰竭，从而导致移植肝的丧失［1，3］。部分病人可出现暴发性肝功能衰竭。乙肝复发的原因可能与肝移植后大量免疫抑制剂的使用致受体抵抗力的下降，血液及肝外组织中的乙肝病毒再感染移植肝。已证实周围血单核细胞、胰腺、脾脏、肾上腺、骨髓、淋巴结、心脏和小肠等肝外组织中都有乙肝病毒存在。周围血单核细胞中乙肝病毒的复制在移植肝乙肝复发过程中起重要作用［4，5］。本组9例乙肝肝移植，其中1例于1995年施行，由于当时无有效的预防措施，患者短期内即出现乙肝复发，于术后44 d死于暴发性肝功能衰竭。这也说明了乙肝复发对移植肝损害的严重后果。

　　 对于暴发性乙型肝炎，目前认为最有效的治疗方法是肝脏移植。有研究报告表明［1］HBV-DNA(乙型肝炎DNA)在暴发性乙肝时常为阴性，说明处于较低的复制水平。因而这种肝炎在肝移植后移植肝乙肝复发率较其它肝病低、预后好［1］。如果能长期给予有效的抗HBV治疗，在乙肝病毒还没有大量侵及肝外组织前，血中的病毒能够被完全抑制。本组6例暴发性乙肝肝移植术后存活2-12月者，采用Lamivudine，仅1例术后9个月出现HBsAg(+)，6例肝功能均良好。

　　 伴有肝细胞肝癌的乙肝患者一般认为肝移植术后生存率极低、预后极差，主要是因为乙肝复发所致［6］。本组1例肝细胞肝癌伴乙肝病人行肝移植后现已存活6个月，尚未发现乙肝复发的征象，估计可能与下述二因素有关，一是Lamivudine有效的抗乙肝治疗；二是本例患者丁型肝炎病毒(HDV)抗体阳性。而有资料表明［6］，同时感染HBV与HDV的慢性肝病患者，肝移植术后乙肝复发率比单独感染HBV的患者低，术后如能长期给予有效的抗乙肝治疗，预后良好，3年复发率仅为13%。这类患者术后即使乙肝复发，移植肝的肝功能损害往往较轻，因为其血清中HBV-DNA均为阴性，HDV对HBV的复制有抑制作用。

　　 移植后乙肝病毒感染主要是那些术前就有乙肝病毒感染或携带病毒的病人，仅有极少数病人可能是因为输血或其他途径而在术后感染的［7］。本组1例原发性肝细胞肝癌，术前HBsAg及HBeAg均阴性，切除肝脏亦未见硬化，术后6个月出现乙型肝炎，肝功能明显受损，感染途径估计为输血引起。因此，即使移植前无乙肝病毒感染者，移植后也应定期检查乙肝二对半，以便早期发现，早期治疗，保护移植肝功能。

　　 肝移植术后移植肝复发性乙肝的治疗一直是困绕肝移植发展的一个难题。长期大剂量使用抗HBsAg免疫球蛋白(anti-HBsIg)可使肝移植后乙肝复发显著下降，如能术前开始联合应用干扰素-2b(INF-2b)则效果更好［8］，但对于HBV-DNA(+)者疗效也欠佳。anti-HBsIg药价十分昂贵，每年患者需额外支付10万英镑(约130万元人民币)。而且对亚洲人的效果远不如非亚洲人。Jurlm报告的乙肝肝移植中，如大剂量长期注射anti-HBsIg，术后亚洲人组注射者40%复发，未注射组100%复发，而非亚洲人组分别为0%和45%。有人联合应用Ganciclovir和Foscarnet使移植后乙肝复发者血中HBV-DNA及HBsAg降低了30%或更多，且肝功能良好，但疗效有待于进一步证实［9］。近年来国外使用Lamivudine防治肝移植后乙肝复发取得了肯定的疗效，普遍认为其对等候肝移植的患者的HBV的复制有明显的抑制作用，但肝移植后仍需长期用药，由于该药并不能消灭病毒超螺旋cccDNA，故停药后可能会复发。对于急性复发的乙肝，使用Lamivudine仍然有效［2］。本组移植后存活2-15月的7例患者均使用了Lamivudine，除1例术后6月重现HBsAg(+)外，其余6例(其中5例存活率半年以上)均未见复发征象，连同HBsAg(+)在内的7例均功能良好。本组另1例术前无乙肝而术后感染乙肝者，用Lamivudine治疗后功能有所好转。上述结果说明Lamivudine在防治移植后乙肝再感染有确切的疗效，但由于观察时间尚短，有待于进一步证实。

　　参考文献

　　［1］ Samuel D, Feray C, Bismuth H. Hepatitis virus and liver transplantation［J］. J Gastroenterol Hepatol,1997,12(Suppl):S335-341

　　［2］ Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, et al. Effectiveness of Lamivudine in treatment of acute recurrent hepatitis B after liver transplantation［J］. Dig Dis Sci,1998,43:1186-1189

　　［3］ Ben-Ari Z, Shmueli D, Mor E, et al. Beneficial effect of Lamivudine in recurrent hepatitis B after liver transplantation［J］. Transplantation,1997,63:393-396

　　［4］ Yoffe B, Burns DK, Bhatt HS, et al. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection［J］. Hepatology,1990,12:187

　　［5］ Lanford RE, Michaels MG, Chavez D, et al. Persistance of extrahepatic hepatitis B virus DNA in the absence of detectable hepatitis replication in patients with baboon liver transplants［J］. J Med Virol,1995,46:207

　　［6］ Wong PYN, Mcpeake JR, Portamann B, et al. Clinical course and survival after liver transplantation for hepatitis B virus infection complicated by hepatocellular carcinoma［J］. Am J Gastroenterol,1995,90:29

　　［7］ Wong JF, Zhu XF. Present problem and future development on liver transplantation［M］. In: Wong JF, Chen GH, Zhu XF, eds. Theory and Practice of Liver Transplantation. Guangzhou: Guangdong Science p; Technology Publish House,1988.

　　［8］ Techervenkov JI, Tector AJ, Barkun JS. Recurrence-free long term survival after liver transplantation for hepatitis B using interferon-alpha pretransplant and hepatitis B immune globulin posttransplant［J］. Ann Surg,1997,226:356-368

　　［9］ Angus PW. Review: hepatitis B and liver transplantation［J］. J Gastroenterol Hepatol,1997,12:217