肝脏移植简史

　　今天，肝移植已经成为很多终末期肝脏疾病患者的最后希望， 越来越多的人由于进行了肝移植手术而重获生命。自从上世纪60年代以来，全球已经有8万例以上的患者接受了这一手术，每年以逾千例的速度递增，许多患者获得长期而稳定的生存，不少原本毫无希望的人们又回到社会中重新开始自己的生活。这一技术已经成为今日外科中最为人称道的方法之一，肝移植技术也因之而成为衡量一个医院乃至国家外科水平的标志之一。

　　1963年，美国医生Tohmas E Starzl遇到了一位棘手的病人。这是位患有先天性胆道闭锁的3岁男孩。先天性胆道闭锁是一种原因尚不十分明确的疾病，由于遗传、发育和感染等可能的因素导致患者胆道闭塞，没有通畅的胆道，患者的胆汁无法引流到肠道而积蓄于肝脏，肝脏由于胆汁淤积而损害，最终导致患儿因各种并发症死亡。在到达医院时，患者已经处于十分危险的状况：重度黄疸、严重的肝功能损害，以及包括凝血功能障碍在内的各种严重并发症。为挽救孩子的生命，Starzl医生想到了肝脏移植，如果能够将没有胆道且已经严重受损的肝脏换成一个健康的正常肝脏，那就能使患儿恢复健康。在此之前的1955和1956年，另外两位美国医生已经在狗身上进行了肝移植实验，虽然并未成功，但他们的探索为肝移植手术技术的发展提供了基础。而此后的数年中，Starzl医生就一直在进行有关肝移植的动物实验研究，并获得了初步的进展。因此，在经过慎重考虑后，1963年3月1日，由Starzl主刀，为这位患者施行了人类有史以来的第一例肝移植手术。手术进行得异常艰难，由于广泛的组织粘连，仅切开和进入腹腔就用了数小时（而在普通腹部外科手术一般只需十余分钟）。由于肝脏病变使门静脉几乎完全阻塞，使得腹腔组织中小静脉压力非常高，因此在对组织进行切割时，鲜血不断从切断的血管中涌出，因为无法控制出血，患者在手术中不幸夭折。Starzl在回忆这段历史曾经谈到“这是一次令人悲伤的手术，我们手术前的工作丝毫无助于我们面对的如此巨大的风险”。尽管没能获得成功，但毫无疑问这开启了移植外科的一个新纪元，这一年也因此成为临床肝移植历史的开端。在总结经验的基础上，Starzl又在同年为另外2位患者做了肝移植手术，手术本身是成功了，但限于条件，最终两位患者都没有能够挺过手术后的严重并发症。此后，又有一些美国和法国医生进行了尝试，同样由于技术手段的限制，也没有1位患者存活超过1个月。

　　Tohmas E Starzl

　　为了使肝移植成为有临床意义的技术，Starzl和同事一道进 行了大量动物实验，在已有经验的基础上摸索和完善了手术技术。 1967年7月23日，他又为1位1岁半的肝癌患者做了肝移植手术， 这一次获得了成功，患者平安度过术后的危险期，并顺利康复出 院，他因而成为历史中第一位成功接受肝移植的人。这位患者活 了400余天，最后因癌症复发去世。

　　60年代剩下的几年和整个70年代，肝移植仍然处于摸索之中， 由于这时还没有出现特异性较好的免疫抑制剂，手术后的排斥反 应仍然是困扰外科医生与患者的大问题；肝脏特殊的结构也使手 术和手术后管理困难重重。不过，最需要解决的问题还是防治免 疫排斥的问题。

　　早在20世纪50年代开始进行肾移植时，医生们就在寻求解决 手术后排斥问题的办法。此时，二战刚刚结束，人们对原子弹辐 射造成的免疫损伤记忆犹新，研究者们受此启发，并尝试使用全 身照射杀死接受移植者（一般称为受者）的骨髓造血细胞，同时 采用输给供者骨髓的办法重建受者免疫系统。这一想法虽然具有 理论上的吸引力，但采用这种处理的手术无一成功。以至于1960 年的BMJ（British Medical Journal,英国医学杂志）哀叹到 “由于免疫学原因，同种肾脏移植可能注定要失败。”

　　在研究几乎陷入僵局时，1959年硫唑嘌呤的出现为器官移植 带来了希望。这是一个至今仍被临床使用的免疫移植剂，较之前 此曾经发现的类似药物，它的毒性作用较小，免疫抑制效能高， 临床使用相对安全。另一方面，人们早已使用肾上腺皮质激素抑 制过度的炎症、治疗一些有自身免疫反应参与的变态反应性疾病。 因此，1953年以来，Starzl一直在尝试将强地松（肾上腺皮质激 素的一种）用于肾移植，并发现它确实能起到抗排斥的作用。这 样一来，将硫唑嘌呤和强地松联合应用于移植病人的想法就产生 了。1963年，Starzl在肾移植患者中开始联合应用硫唑嘌呤和强 地松，果然，这些联合用药患者的排斥反应被抑制住了。很快， 这一方法被用于临床肝移植，并成为在更有效的药物出现前“标 准”的实质器官移植抗排斥方法。但这两种药物的免疫抑制作用 是非特异的，也就是说为了抑制引起移植排斥的细胞，它们不加 选择的杀死或抑制大量与移植排斥无关的细胞，而这些细胞对于 防止感染、监视恶变细胞具有非常重要作用。因此很多患者虽然 得到了新器官，但最终却没能躲过由抗排斥治疗导致的感染和肿 瘤。直到70年代末，肝移植的一年存活率还很低，所以那时人们 的眼中，肝移植还是十分危险和不可靠的。

　　1979年，一个新药的出现彻底改变了临床移植的面貌，它就 是环孢素A（CsA）。这是第一个具有一定选择性的免疫抑制剂， 它最初是作为一种抗真菌药物从土壤真菌中得到的，后来在实验 中发现它能通过打断淋巴细胞信号传递发挥抗排斥作用，由于它 主要作用在介导移植排斥的T淋巴细胞，相比之下显然具有更多 优势。1979年，Calne首先在临床器官移植中使用CsA，1980年， Starzl通过动物实验证实，联合应用CsA和强地松可以成倍的提 高移植肝的存活率。不久，人们发现，CsA的使用使肝移植的存 活率从前此的30%提高到70%以上——这的确是一个了不起的成功， 70%的存活率意味着肝移植终于可以结束漫长的临床试验期，正 式走进广大医院的手术室。得出这些报告后，很快—1983年6月 23日—美国国立卫生研究院（NIH）的贝塞斯达（Bethesda）肝 移植会议宣布，肝移植“已不再是一个实验性技术，应当在临床 应用中予以推广”。此时，临床肝移植刚刚进入他的第二十个年 头。

　　步入辉煌

　　20世纪80和90年代是肝移植飞速发展的时期。这一时期，美 国和欧洲建立了完善公平的器官分配网络，以静脉转流和UW保存 液为代表的新技术不断涌现，全球范围内相继建立了多个大移植 中心，截至1999年，全世界已经建立的肝移植中心有125个，其 中尤值一提的当属pittsburgh（匹兹堡）大学移植中心。这个中 心的建立和成长与肝移植的一位传奇人物不无关系。1981年， Starzl受聘来到Pittsburgh时已是移植外科的元老之一。在他的 卓越领导下，Pittsburgh迅速崛起并成为全球最好的器官移植中 心，这里拥有全世界第一流的临床移植病房和移植免疫实验室， 其研究队伍包括从基础到临床的大批知名专家。在临床和实验移 植方面，Starzl中心占有最多的世界第一：1983年Starzl和同事 完成了第一例心肝联合移植；同年，他创立了今天广为移植外科 医生使用的静脉转流法，大大减少了患者的手术出血及相关的并 发症；1988年，他首先提出在有乙型肝炎病毒（HBV）感染的患 者中使用抗乙型肝炎免疫球蛋白以防止移植后HBV复发；1989年， 他主持开展了新型免疫抑制剂他克莫司（FK506）用于肝移植的 多中心临床试验，为肝移植找到了又一个安全有效的抗排斥药物； 同年，Pittsburgh移植中心完成了世界首例多脏器移植（包括肝 脏、胃、小肠等）……如果愿意的话，这个清单还可以继续开列 下去，不过，可能这里面最使人感兴趣的是1992年的两次非同寻 常的肝移植——狒狒→人肝移植。

　　虽然早在1974年Starzl就进行了第一例黑猩猩→人肝移植， 但由于没有合适的免疫移植剂，患者很快发生超急性排斥反应并 仅仅存活了14天。1992年的这二例异种移植中，患者成功度过了 超急性排斥期，植入的动物肝脏不仅发挥了功能并迅速生长以适 应人的代谢需求。虽然两位患者分别于第70天和26天去世，但这 两次移植使人们认识到，异种移植并非不切实际的天方夜谈，只 要找到问题的关键，异种移植将成为解决目前移植器官匮乏的有 效方法之一。有意思的是，正是在这一次手术中，Pittsburgh的 另一位移植外科医生引起了人们关注，他叫John Fung，是手术 的主刀医生，很快我们会看到，他将被誉为Starzl最优秀的合作 者和接班人。Fung医生生于美国，父母是中国人，他28岁获得医 学和哲学博士学位后来到Pittsburgh，很快就因其出众的手术技 术和敏锐的思维引起Starzl的注意，在Starzl的指导下，短短数 年中，他完成了500多例肝脏移植和200余例肾脏移植手术，并发 表了大量实验研究，成为名副其实的天才移植外科学家。

　　John Fung

　　1996年，为了纪念Starzl医生对移植外科的贡献，也为了表彰他在Pittsburgh大学的卓越功绩，Pittsburgh大学正式将其器 官移植中心命名为Tohmas E Starzl器官移植研究所。同年， John Fung接替Starzl出任Pittsburgh移植中心主任，时年36岁。 在Fung的领导下，Pittsburgh中心在器官移植领域取得了巨大成 就，现在，Starzl研究所是世界上唯一可以进行包括实体器官和 骨髓在内的所有器官移植的中心，并继续保持在腹部器官移植中 的领先水平，尤其在肝脏和小肠移植领域更是无出其右者。众所 周知，由于发达的淋巴组织，小肠向来被认为是最难成功的移植 器官，然而，在经过多年探索后，Pittsburgh中心率先发现，采 用供者小肠照射并联合骨髓移植技术后，可以很好解决小肠移植 的手术后排斥问题，目前，其小肠移植存活率已可达到80%（欧 美国家平均为50%左右），截止2001年，全球 400余例小肠移植 中的半数是由Pittsburgh中心所施行的。

　　在肝移植已经进入21世纪的今天，简要总结这一技术的发展 历史不难发现，如果不是整整一代移植外科和移植免疫学家的契 而不舍的努力，肝移植可能终归只是梦想而已。而其中Starzl医 生的贡献尤为突出，他不仅因其精湛的外科技术和不懈的探索精 神成为当之无愧的肝移植之父，也因其对移植排斥的发生机制和 防治方法的研究而成为移植外科中里程碑式的人物，他对异种移 植的尝试，更为我们解决供器官缺乏提供了难得的经验；他进行 的很多工作直到今天还为人们所称道，并为今天的研究提供了理 论和实践的基础。回首看去，的确很难想象一个没有Starzl的移 植外科会是什么模样。

　　参考文献

　　1. Transplantation of Liver. Maddrey C, Schiff ER, Sorrel MF.Lippincott & Willkins. Philadelphia. 2001

　　2. The Puzzle People:memories of transplant surgeon Starzl TE. University of Pittsburgh Press. Pittsburgh 1992

　　3. 移植免疫生物学 Duquesnoy RJ，李幼平 主编. 科学出 版社 北京 2000