【Lancet】肝硬化的临床诊治思路

肝硬化的发病率和死亡率在发达国家越来越高，已经成为全世界第十四大死因，但在中欧是第4大死因。肝硬化越来越不被看做是一个单一的疾病，而是以显著的临床症状进行分期的一组全身性疾病。近期发表在《The Lancet》上的一篇综述回顾了近年来关于肝硬化的研究，总结了肝硬化相关的病理生理学机制、临床诊断方法、重要并发症的防治策略及综合诊治早期肝硬化的临床思路等。

肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子，而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。

门脉高压病理生理机制

1、门静脉阻力增加：解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等，均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝窦毛细血管化，最终引起肝功能障碍。

功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起，包括N0减少，血栓素A2增加，去甲肾上腺素、血管紧张素2及内皮素增加等血管活性物质失调。对血管收缩因子的反应性增强，则会引起肝血管紧张度不断增强。

2、门静脉血流量增加：由于肝功能减退使机体对去甲肾上腺素等物质的清除能力下降，并且交感神经兴奋，又使心脏收缩增加，心输出量增加。由于机体在适应性反应下表现出NO、CO、内源性大麻酚类或胰高血糖素增加，其扩血管作用以及对缩血管物质G蛋白依赖的传导通路的损害，造成了血管对缩血管物质的低反应性。

加之血管内皮生长因子（VEGF）驱动下的血管生成，导致内脏小动脉扩张，形成了肝硬化病人的内脏高动力循环。此时内脏血管充血，门静脉血流量增加， 静脉压力持续升高。

3、静脉曲张及侧支循环形成：局部解剖学因素及VEGF驱动下的血管生成，加上不断增高的门静脉压，致使门体间形成侧支循环以降低门脉压力，因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后，出现血流方向的改变、静脉扩张和迂曲。

4、门体分流性脑病：由于首过效应降低，网状内皮系统作用下降，门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏，而是通过侧支经静脉直接回右心，最终使血氨上升，体内毒素累积。

肝硬化的临床诊断

组合各项血清指标建立的肝纤维化诊断模型近年来成为研究热点。在国内外所提出的一系列肝纤维化无创诊断指标中，较具代表性为 Fibro Test（FT）、Forns指数、ApRI指数和Hepascore等。同时须结合超声、CT、MRI及声辐射力脉冲成像技术等，对肝硬化患者进行全面的病情评估。

重要并发症的防治策略

肝硬化往往因严重并发症而导致死亡，包括门静脉高压、静脉曲张及曲张静脉破裂出血、腹水、感染、肝性脑病、肝细胞性肝癌等。本文深入分析概括了肝硬化并发症的防治策略，以下分别为门脉高压和腹水的临床应对指南：

门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略

1、 门静脉高压期，即HVPG >5mmHg，但未出现临床症状。须针对病因治疗，改变生活方式或应用他汀类、抗凝药物等行相应治疗。

2、 出现门脉高压临床症状，即HVPG >10mmHg，此时肝硬化失代偿或进展为肝细胞肝癌的风险增加，易造成门体侧支循环静脉曲张。主要措施为防止曲张静脉破裂出血，可行反复内镜下套扎直至根治曲张状态。

同时可应用非选择性β受体阻滞剂，在可承受的最大剂量范围内（控制心率在每分钟50次以上，收缩压在90mmHg以上），使HVPG降低至少20%，或者保持HVPG在12mmHg以下，（若使用卡维地洛，建议每日6.25-12.5mg）。

3、 当HVPG ≧12mmHg时，极易造成曲张静脉破裂出血。一旦出血，应立即输血至血色素到达70-90g/L，静脉注射血管活性药物，12小时内行内镜下套扎治疗，并应用广谱抗生素治疗5天。如果患者Child分级为C或B合并活动性出血，则考虑行紧急TIPS（经颈静脉肝内门脉分流术）。

4、 曲张静脉破裂出血的二级预防。行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂联合治疗，若失败则考虑TIPS或肝移植术。

腹水防治策略

1、 肝硬化门脉高压初期，可应用非选择性β受体阻滞剂防止进一步引起内脏及周围血管扩张。

2、 当由于周围血管扩张引起循环血量减少、钠潴留、心输出量增加并导致腹水时，应严格限制钠盐摄入，应用利尿剂如安体舒通及速尿，停止服用ACEI类药物，避免服用NSAIDs药物及氨基糖苷类抗生素。此时可考虑是否合适行肝移植术。

3、 肾血管收缩、心输出量减少，演化为难治性腹水（2型肝肾综合征）时，须大量放腹水，考虑行TIPS。

4、 当进展为肾功能障碍（1型肝肾综合征）时，应当停用所有的利尿剂，可应用特列加压素联合白蛋白输注。必要时考虑行肝移植术。

预防和治疗早期肝硬化的临床思路

1、识别危险因素，包括肥胖、滥用酒精及1945-1965年间出生于美国的患者。应使用无创的纤维化检验及肝炎病毒检测对他们进行筛选。首先考虑改变患者的生活方式，例如减重、戒烟酒，可以辅助运用抗氧化剂及相应抗病毒治疗。

2、如果肝硬化依旧存在，检查患者是否存在食管胃底静脉曲张，并进行肝细胞肝癌的初筛，进一步治疗可使用非选择性β受体阻滞剂（针对门静脉高压）、他汀类药物（针对高脂血症），避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷类药物。

3、若患者有腹水，治疗上采取低盐饮食、利尿剂、停止ACEI类药物，可以考虑进行肝移植。对于自发性细菌性腹膜炎，可应用喹诺酮类药物进行二级预防。

4、若曲张静脉破裂出血，可行内镜下皮圈套扎并使用非选择性β受体阻滞剂。

5、若有肝性脑病，首要治疗在于控制和去除诱因，保护肝功能免受进一步损伤，须早期发现轻微肝性脑病的患者。

早期预防干预，防止疾病进展，避免或推迟临床失代偿性并发症的出现是防治肝硬化的目标。未来仍需要大量的临床随机对照试验来探索和验证新的诊疗方案，为日益增多的肝硬化患者带来福音。