谢渭芬：重视肝硬化腹水的规范化治疗

作者：上海长征医院 谢渭芬

　　腹水(ascites)是肝硬化常见的并发症之一，其出现往往提示预后不良。肝硬化腹水患者1年病死率约为15%，5年病死率高达44%。提高腹水的诊治水平，对于延长肝硬化患者生命，改善其生活质量具有重要意义。近年来，随着基础研究的进展，新药物、新技术在临床使用经验的增加，人们对腹水的认识逐渐深入，近期针对肝硬化腹水的处理也有一些新观念。

　　一、重视肝硬化的基础治疗

　　腹水是肝硬化进展的重要表现之一，其出现表明肝功能进入失代偿期，因此针对肝硬化的治疗是腹水治疗的基础。众所周知，去除病因是治疗肝硬化最有效的措施。大量研究表明，戒酒可显著改善酒精性肝硬化患者的预后。但对HBV和HCV等导致的肝硬化，尽管近年来抗病毒治疗也取得较大进展，有效延缓甚至部分逆转了肝硬化进程，但抗病毒治疗对病毒性肝炎引起的肝硬化预后的改善仍远逊于戒酒之于酒精性肝硬化。

　　由于存在广泛的糖、脂、蛋白质代谢异常，约有30%的肝硬化患者存在不周程度的营养不良，而严重营养不良者生存期明显缩短。腹水患者因并存高动力循环状态和大量放腹水导致的蛋白丢失，出现营养不良的概率更高。但迄今为止国内外对肝硬化营养方面的研究仍相当薄弱。目前主张对肝硬化腹水患者，应充分补充营养，鼓励少量多餐，建议每天摄入总热量146.4~167.4kj/kg，其中蛋白质摄入量应达1.2~1.5 g/kg。此外，也有研究认为，睡前进餐并适当补充支链氨基酸有助于提高血清白蛋白水平，改善能量代谢，提高生活质量。针对国内大量慢性肝病患者，如何结合中国人饮食习惯，提高其营养状态，改善预后，是一个值得关注的问题。

　　肝硬化患者的血压是另一个值得重视的问题。很多肝硬化患者在进入失代偿期之前已有高血压，尤其是肥胖和非酒精性脂肪性肝炎患者。这些患者在失代偿期血压常恢复正常，这可能是肝硬化的惟一“好处”。近年来研究发现，动脉血压是肝硬化患者预后的独立危险因素，平均动脉压>82 mm Hg(1mm Hg =0.133 kPa)患者1年生存率(70%)显著高于平均动脉压≤82 mm Hg患者(40%)。由于血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及受体阻滞剂等降低血压的药物可降低肝硬化患者生存率，因此均应尽量避免使用。如确实需要服用，应密切监测血压和肾功能，以免发生肾功能衰竭。NSAID亦可减少肝硬化患者尿钠排泄，从而导致氮质血症，增加患者病死率，故用药前应审慎评估用药利弊，当心脑血管风险超过胃肠道出血和氮质血症时，方可服用小剂量阿司匹林。

二、科学处理肝硬化患者的钠水潴留

　　钠水潴留是肝硬化腹水形成的病理生理基础。约半数的肝硬化腹水患者存在低钠血症，临床医师常建议患者限制水的摄入。事实上，由于严重低钠相对少见，严格限水(1 L/d)仅能改善小部分患者的血钠水平，且大部分患者也无法耐受严格限水，因此，除非血钠水平低于125 mmol/L，否则无需建议患者限制水的摄入。

　　补钠和限钠一直是一个争论不休的老话题。长期以来，国内外都有学者认为肝硬化腹水不必限制钠的摄入，甚至有主张应该适当补钠。但已有大量研究证实，限钠治疗约能改善10%~20%肝硬化腹水患者，特别是初发型腹水患者的钠水潴留状态，明显缩短腹水消退时间，减少腹水复发风险，因此适度限钠仍应作为腹水的一线治疗方案。不过，目前研究认为，过度限钠有导致营养不良的潜在危险，并不可取，应适度限钠(80~120mmol/d钠或4.6~6.9 g/d食盐)并配合利尿剂治疗。对于中国人而言，每天不加盐饮食的含钠量约40~50 mmol(相当于钠1 g，或食盐2.5 g左右)，80~100mmol/d的钠摄取量相当于每天烹调食物中加入食盐2~3g或酱油10~15 mI。当然，限钠会进一步加重多数患者已有的食欲减退，也可能增加低钠血症的发生率。至于限钠能否延长患者的生存期尚无定论，对尚未出现腹水的患者也无预防性限钠的必要。而对腹水伴严重低钠血症是否应该补钠，目前尚无明确推荐意见。由于多数肝硬化低钠血症发生缓慢，并无显著症状，而补充高渗NaCI溶液导致血钠水平迅速上升所导致并发症的风险远远超过低钠血症本身的危害，故而一般不推荐使用高渗NaCI溶液。但若血钠水平<110mmol/L或下降过快，可适当补充高渗NaCI溶液。值得注意的是，在补钠过程中应严密监测患者尿量、体征和电解质水平，24 h血钠上升速度不应超过12 mmol/L，以免过度加重循环负荷或导致神经系统损害。

　　三、规范肝硬化腹水处理中利尿剂的使用

　　利尿是肝硬化腹水的重要治疗措施，规范利尿剂使用有助于改善肝硬化患者预后。目前临床使用的利尿剂很多，但如何规范使用仍值得关注。国内曾长期使用氢氯噻嗪类利尿剂如双氢克尿噻。但该类药物利尿作用弱，易引起血钠迅速下降，且长期使用易导致尿酸高和代谢紊乱，因此应避免长期服用。呋塞米（商品名为速尿）和醛固酮拮抗剂螺内酯是目前推荐的利尿剂。螺内酯单药治疗利尿速度较慢，无需频繁调整剂量，适用于轻中度肝硬化腹水患者的非住院治疗；单用呋塞米治疗肝硬化腹水的疗效不如螺内酯，因而不建议单独使用。呋塞米和螺内酯联合用药则主要用于难治性和复发性腹水。

近年来多项研究表明，早期采用呋塞米和螺内酯联合用药利尿效果更好，高钾血症更为少见，且大部分腹水患者最终都需要联合用药。因此，也有建议轻中度肝硬化腹水患者可直接采用联合治疗。此外，呋塞米口服生物利用度高，反复静脉用药可迅速降低肾小球滤过率，导致氮质血症，因而一般不采用静脉给药。阿米洛利的利尿效果不如螺内酯，且价格相对较昂贵，一般用于螺内酯导致男性乳房发育时的替代治疗。过去利尿剂的给药方法并末统一，目前指南明确指出，由于分次服药可能增加夜尿量、降低依从性，因此提倡早晨顿服。

　　有报道托拉塞米和布美他尼等新型襻利尿剂作用强于现有药物，但目前尚缺乏大规模长期用药的随访结果，且其价格较为昂贵，在进一步证实其性价比优于目前常用药物前，暂不宜常规使用。

四、重新认识利水剂在肝硬化腹水治疗中的地位

　　利水剂(aquaretics)可选择性促进水排泄，而不影响尿钠排泄，进而提高血钠水平。该类药物曾为腹水和低钠血症治疗带来了新的希望。早期研究曾发现，托伐普坦( tolvaptan)、沙他普坦( satavaptan)等多种利水剂可改善患者的腹水和低钠血症，减少大量穿刺放腹水次数，提高生活质量。其中托伐普坦已被批准用于治疗心力衰竭、肝硬化腹水和抗利尿激素分泌异常综合征( synclrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)等疾病所致的低钠血症。但近期多项研究表明，由于低钠血症是失代偿期肝硬化进展的固有表现，上述新型利水剂虽然可有效促进水排泄并提高血钠水平，但其治疗作用难以持续，停药1周后迅速再次出现低钠，不能改善肝硬化腹水患者的远期生存率，且其不良反应发生率高于利尿剂，有潜在肝损害等风险。2013年5月美国FDA禁止托伐普坦用于治疗肝病患者的低钠血症。不过，托伐普坦所引起的肝功能损害系出现在长期服用该药的多囊肾患者，停药后多数可改善。考虑到目前尚缺乏有效治疗严重低钠血症的药物，且我国尚未明确禁止其使用，故对于有诱因的严重肝硬化低钠血症，仍可考虑短期使用。但使用过程中应密切关注肝功能情况，一旦低钠血症被纠正，应立即换用其他治疗方法。

五、关注大量放腹水后补充白蛋白的剂量和时机

　　穿刺放腹水控制腹水是腹水治疗古老的方法之一，其使用迄今已有2000年历史。但在上世纪中叶，由于利尿剂的广泛使用、腹腔颈静脉转流术等方法的出现，治疗性穿刺放腹水在腹水治疗中的地位曾受到挑战。直到20世纪80年代，多项研究证实治疗性穿刺放腹水结合补充白蛋白较利尿剂治疗能更快控制腹水，低钠血症、肝性脑病和肾功能损害发生率更低，更为安全，且不增加再住院率和病死率，该方法才重新受到重视。目前认为，治疗性穿刺放腹水控制腹水的疗效确切。一次性大量放腹水(large-volume paracentesis，LVP)与反复多次放腹水疗效相当，但由于减少了穿刺次数，并发症发生的概率更低，因此被推荐为中至大量肝硬化腹水的一线治疗方法。不过近期指南指出，对于利尿剂敏感性的腹水，无需使用穿刺放腹水的方法，仍应以利尿剂治疗为主，LVP主要作为难治性腹水的首选治疗方法。此外，LVP并不能改善钠水潴留，穿刺后应给予小剂量利尿剂防止腹水重新积聚。

　　关于LVP后是否需要补充胶体尚有不少争议。目前欧美指南均提出一次性放腹水超过5L后易引起腹腔穿刺术后循环衰竭( post-paracentesis circulatory dysfunction， PPCD)，应适当补充白蛋白以减少肾损害和低钠血症的发生。而一次性放腹水<5 L时可不使用白蛋白扩容。尽管LVP术后补充白蛋白可减少并发症，但能否降低患者病死率、延长生存期尚无定论。我国肝硬化住院患者多数病情较重，较少一次性放腹水超过5L，这些患者是否需要补充白蛋白值得进一步研究。LVP后补充白蛋白的量目前也无一致意见，各研究报道补充白蛋白5~10 g/L腹水不等，多数为6~8 g/L腹水，也有报道LVP术后补充白蛋白4 g/L腹水与8 g/L腹水无明显差别。鉴于白蛋白来源紧张，价格昂贵，有必要探讨预防PPCD的最适剂量。至于LVP后补充白蛋白的时机和速度，目前尚无相关研究，一般推荐在LVP术中或结束时缓慢静脉滴注，以免加重循环负荷。

　　国内外很多学者还一直致力于寻找白蛋白的替代品。但近年来多项研究表明白蛋白的疗效及安全性均优于右旋糖酐70、聚明胶肽等其他扩容剂。因此，目前白蛋白在肝硬化腹水治疗中的重要地位尚不可动摇。此外，还有研究认为长期输注白蛋白可能延长肝硬化腹水患者生存期，但该研究结果仅基于个别中心，病例数不多，考虑到白蛋白极其紧张和昂贵，目前尚不推荐常规应用。

六、客观评价经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystem stentshunt， TIPS)在肝硬化腹水治疗中的价值

　　TIPS主要用于肝硬化难治性腹水和门静脉高压性出血患者的治疗。对于需要频繁行LVP或LVP效果不佳的患者，TIPS控制腹水的疗效确切，并可使利尿剂抵抗性腹水转变为利尿剂敏感性腹水，但其是否能改善患者生存时间存在争议。迄今为止，共有5项随机对照研究和多项Meta分析总结了TIPS治疗肝硬化腹水的疗效和安全性，均认为TIPS控制腹水效果良好，不过会显著增加肝性脑病，特别是中重度肝性脑病的发生率，但对于TIPS能否改善生存率结果差异较大，这可能与上述研究选择的适应证人群不一致有关。

　　TIPS术后存在的主要问题是重度肝性脑病增加和支架阻塞，近年来采用的覆聚四氯乙烯膜支架可使支架通畅时间延长1倍以上，与不覆膜支架相比，能明显提高生存率。为减少重度肝性脑病的发生，合理选择TIPS适应证非常重要。对每个月需要2次以上LVP，或腹水星分隔状而难以排出，或对于LVP不耐受者，可考虑行TIPS治疗。目前不推荐TIPS用于严重肝功能失代偿期[血清胆红素>85.5 mol/L，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)>2或Clild-Pugh评分>11分，2期以上或慢性肝性脑病]患者。合并活动性感染、器质性肾病、严重心肺疾患（如心功能射血分数<60%）的患者也不适宜进行TIPS术1-2]。今后随着TIPS经验的提高，支架性能的改进，尤其是患者筛选系统的完善，TIPS有可能更广泛地用于难治性腹水的治疗，并改善其预后。

七、重视自发性细菌性腹膜炎( spontaneous bacterial pentomtis，SBP)的处理及预防

　　SBP是肝硬化腹水最常见的并发症，发生率为15%~26%，复发率商，严重影响患者预后。由于SBP大多缺乏典型症状和体征，其诊断主要依赖于腹水多形核白细胞计数及细菌培养。新研发的腹水专用试纸有助于快速判定腹水中性粒细胞是否≥250/mm3。

　　SBP一旦确诊或疑诊，应立即给予经验性抗生素治疗。SBP最常见的致病菌为革兰阴性需氧菌，因此经验性用药首选在腹水浓度较高的三代头孢菌素类抗生素，如头孢噻肟或头孢曲松。由于5d与10 d疗程效果相当，所以目前推荐5d疗程即可。其他常用于SBP治疗的药物包括阿莫西林／克拉维酸、诺氟沙星和氧氟沙星等。若经验性抗生素使用超过2 d，症状体征仍无减轻或腹水中性粒细胞计数下降<25%，常提示耐药菌感染，需待细菌培养及药物敏感试验结果回报后根据药物敏感结果更换抗生素。至于抗生素联合白蛋白输注，仅用于严重肝肾功能损害的患者。

　　鉴于SBP预后很差，国内外对SBP高风险患者应使用抗生素预防SBP发生已达成共识。但值得注意的是，由于喹诺酮类、β-内酰胺类等广谱抗生素的广泛使用，近年来SBP的细菌谱发生了明显变化，革兰阳性菌及产超广谱一内酰胺酶的耐药肠杆菌显著增多圃。因而临床应更加重视严格限定预防性抗生素使用指征，控制广谱抗生素滥用。为减少耐药菌的产生，目前将预防性抗生素使用严格限制于以下指征：急性消化道出血者，发生过SBP者，腹水总蛋白较低＜15 g/L)且伴有肾功能损害(肌酐≥106 mol/L、尿素≥8.9 mmol/L或血清钠≤130 mmol/L)或严重肝功能损害(Child-Pugh评分≥9分且TBil≥51.3 mol/L)者。关于预防性抗生素种类的选择，急性上消化道出血时，头孢噻肟静脉滴注或诺氟沙星口服7d均可有效预防SBP，但有研究显示头孢噻肟静脉滴注优于诺氟沙星口服。对于发生过SBP及腹水总蛋白较低的患者，诺氟沙星、环丙沙星、甲氧苄啶／磺胺甲硝唑等口服都可降低SBP发生率，延长生存时间，其中以诺氟沙星用药经验最多，通常采用400 mg/d口服。每日规律服用抗生素较间歇使用（1次／周）抗生素不易产生耐药，因而推荐每日服药。尽管多数研究认为长期服用上述药物有助于预防SBP，但目前对抗生素使用疗程尚未达成一致意见，已报道的研究抗生素使用时间从数天到6个月不等。长期使用抗生素可能导致耐药菌株的定植和感染，其安全性必须密切关注。

　　总之，肝硬化腹水的处理仍是目前临床的重点和难点问题。近年来在限钠、利尿、补充白蛋白、放腹水和抗感染等方面达成了部分共识，但仍有许多问题尚未明确甚至存在争议，如限钠及补充白蛋白可否改善患者长期生存；新型利尿剂的疗效及安全性是否优于现有利尿剂；TIPS的应用指征和时机等，均亟待进一步研究。运用循证医学手段科学评价现有治疗方法，解决其中的难点和争议性问题，建立规范化诊疗体系，依据患者具体情况制定个体化诊疗方案，有助于提高肝硬化腹水的诊疗水平，改善患者预后。（参考文献略）

来源：谢渭芬.重视肝硬化腹水的规范化治疗.中华消化杂志.2013,33(9):577-580.