化疗是治疗晚期肝癌的一种选择吗？

[ILCA2014]化疗是治疗晚期肝癌的一种选择吗？

国际肝病网 2014-10-21 发表评论 分享
正方：秦叔逵教授
　　
专家简介：亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）主席，国际肿瘤免疫学会（SITC）理事，亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事，中国人民解放军第八一医院副院长，全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任。
　　
晚期患者中存在巨大的治疗需求
　　
肝细胞肝癌（HCC）为全球范围内发生率最高的五大实体恶性肿瘤之一，同时也是癌症死亡的第三病因。每年约有800000例HCC新诊断病例，仅中国占50%以上。HCC被认为是最具有侵袭性的肿瘤，近80%的患者在诊断时已是晚期，并失去肝切除治疗机会，预后较差。
　　
索拉非尼作为首个HCC全身治疗药物，已在2项III期临床研究中（SHARp和ORIENTAL）表明具有生存获益。这在晚期HCC患者的治疗中具有里程碑意义。近年来，分子靶向治疗成为肿瘤领域的前沿、热点问题，一系列新的分子靶向药物进入研究，然而不幸的是，目前所有III期临床试验均告失败。此外，索拉非尼也存在较大缺陷，限制其广泛应用。由此，对于无法应用、耐受性差或索拉非尼治疗期间疾病仍有进展的。
　　
HCC化疗呈现新局面
　　
过去，人们认为全身化疗可以改善晚期HCC患者的某些症状和生活质量，并经常用于临床实践中，但是缺乏生存获益的高水平证据。近年来，一些疗效好、毒性低的化疗药物，如奥沙利铂（OXA）、卡培他滨和吉西他滨广泛用于临床，已显示出新的局面。
　　
一项亚洲随机、多中心、III期临床试验（EACH研究）的结果显示，FOLFOX 4方案（含OXA的联合治疗）较多柔比星单药治疗可以显著改善晚期HCC患者的无疾病进展生存时间（PFS）、化疗有效率（RR）和疾病控制率（DCR），同时也有改善总体生存（OS）的趋势，特别是中国患者。该项研究成果与其他支持OXA的循证证据直接促使FOLFOX4方案作为晚期HCC患者的治疗推荐意见写入《中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）》，并使我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2013年批准OXA用于晚期HCC适应症。
　　
另一项在法国完成的大规模、多中心、回顾性研究（AGEO研究），观察GEMOX方案（沙利度胺联合OXA、吉西他滨）治疗晚期HCC的疗效，其结果显示也可改善患者的RR、DCR、PFS、OS和疾病进展时间（TTP）。
　　
总结与展望
　　
新的具有良好应答的全身联合化疗是伴有远处转移或不适合局部/区域治疗的晚期HCC患者的另一种选择。对不适合索拉非尼治疗或索拉非尼治疗失败的患者来说，全身化疗可能是一种有用的替代治疗选择，并值得进一步研究。当然，在晚期HCC综合治疗中，目前的全身化疗只是一种手段，可能只解决部分问题，而且疗效有限。我们期望在不久的将来能涌现出更新、更好的药物和治疗策略。

反方： Andrew Zhu, MD, PhD
　　
专家简介：美国马萨诸塞州总医院癌症中心主任，哈佛医学院医学副教授，国际肝癌学会（ILCA）创始委员会成员，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症研究协会（AACR）成员。
　　
晚期HCC治疗现状
　　
传统上，化疗是晚期肝细胞肝癌（HCC）的主要治疗方法。2007年以来，索拉非尼成为晚期HCC的标准全身治疗的一线药物。然而，由于索拉非尼疗效较为温和以及其他分子靶向药物的研发失败，人们开始重新评估新化疗药物单用或联合索拉非尼在治疗晚期HCC患者中的疗效。
　　
常规化疗的挑战
　　
由于手术治疗的局限性，化疗也是一种主要的、系统的、并具有良好预后的治疗方法。在化疗的基础上，靶向治疗和基因治疗也有希望提高临床效果。
　　
目前，不支持给予晚期HCC患者常规化疗方案的原因可概括为以下三方面：
　　
（1）缺乏高级别的循证医学证据支持。临床III期实验中，Yeo等人对多柔比星单药与PIAF方案（柔红霉素/5-Fu/顺铂/IFN-a）治疗的HCC中位生存时间进行比较，发现二者的差异并无统计学意义（P=0.83）。Qin等人的研究也表明，FOLFOX4方案和单纯多柔比星的总体生存率并没有明显差异（P=0.07）。上述联合化疗方案均未显示出明显优势。同时，大量研究表明，用药后许多肿瘤细胞株和肿瘤标本中可出现MDR-1（多耐药基因-1）及其表达产物P-糖蛋白的表达增高，提示联合化疗药物的有效性在临床实践中难以实现。
　　
（2）化疗药物的潜在毒性加剧肝功能损伤。化疗药物具有多种副作用，例如骨髓抑制引起的嗜中性白血球减少症、血小板减少症、胃肠道毒性、肝功能减退造成的高胆红素血症、疲劳、脱发等。可引起以下肝脏的病理改变：脂肪变、脂肪性肝炎，窦间隙增大充血等。其中，肝功能损伤、血小板减少等原因也是化疗药物应用受到限制的主要原因。
　　
（3）此外，化疗药物的应用可能重新激活患者HBV，造成乙型肝炎复发。
　　
未来发展方向
　　
据最新的研究表明，化疗药物联合靶向药物治疗较单独化疗药物治疗有明显改善。研究发现，在联合化疗方案的基础上联合贝伐单抗方案（吉西他滨+OXA+贝伐单抗[GEMOX+B]，卡倍他滨+OXA+贝伐单抗[CAPEOX+B]）的中位生存时间可达到9.6个月和9.8个月，具有良好的效果。另一项研究提示，索拉非尼联合mFOLFOX（四氢叶酸+5-Fu+OXA）也许是一种有效治疗晚期HCC的方案。
　　
总而言之，在众多研究基础上我们应该认识到，应该不断挖掘更有效的晚期HCC治疗方案。此外，索拉非尼的应用价值也值得我们进一步深入研究。