从ASCO2013看肝癌治疗新进展

　　一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）盛会已圆满结束，本文总结了ASCO2013年会中肝癌相关的研究，与大家分享，希望能对肝癌的临床诊治提供新的思路和启示。

肝癌的一线治疗：

　　1.使用阿霉素洗脱微球的TACE（DEB-TACE）+索拉非尼的2期临床试验

　　DEB-TACE治疗前一周开始使用索拉非尼，在随后的6个月中接受4次的DEB-TACE治疗。有50名患者完整参与了这个项目。疾病控制率达到98%，出现无法治疗的肿瘤进展（TTUp）的中位时间为11.9月，其中BCLC A/B期患者为22.9月，C期患者为6.2月（P=0.01）。中位生存时间为24.5月（95%CI, 14.3-35），其中A/B期患者为33.7月，C期患者为17.1月（P=0.001）。尽管这是一个无对照的2期临床试验，但结果很让人振奋。

　　2. 索拉非尼 vs 索拉非尼+吉西他滨+奥沙利铂联用（GEMOX）

　　随机对照，2期，来自法国的研究。共纳入94名不能切除的肝癌患者，肝功能Child A级。其中门脉癌栓29%，肝外转移69%。索拉非尼单用和GEMOX联用组：4月内无进展生存率分别为54%和61%，中位无进展生存时间分别为4.6月和6.2月，中位生存时间分别为13.0月(10.4-22.2) 和13.5月(7.5-19.1)。作者对GEMOX联用的安全性和疗效表示满意，并表示要进一步探索。

　　3. 索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂（SECOX）

　　单臂、多中心的2期，香港和新加坡的联合研究。51名晚期肝癌患者参与该研究，90%的患者为BCLC C期，80%有肝外转移。肿瘤反应率为16%（均为部分缓解），62%的患者肿瘤稳定超过8周，中位肿瘤进展时间为5.29月，中位无进展生存期为5.26月，中位生存率为11.73月。作者对总体结果表示满意，期待SECOX方案与索拉非尼单用的随机对照试验。

　　4.Pexa-Vec（JX-594）与索拉非尼的序贯治疗

　　Pexa-Vex是一种溶瘤免疫疗法，前面有日志曾经介绍过。这是来自于同一研究者的报道，就不做详细介绍了。这个研究的结论是Pexa-Vec瘤内治疗后，再接受索拉非尼序贯治疗，毒副反应可以耐受，且在影像学上可以观察到一些治疗反应。

　　5.索拉非尼上市后的临床监测

　　尽管索拉非尼被FDA批准用于晚期肝癌患者，而不管患者的肝功能分级，但索拉非尼的两个3期临床试验都是基于Child A级的患者，将它用于肝功能较差的Child B级患者，临床医生总会有所顾虑。这个叫做GIDEON的前瞻性临床研究，收集了全球超过3,000名的索拉非尼治疗患者的数据。整体而言，副作用和药物引起的副作用在不同Child分级患者中相似。其中，Child B级的患者接受的平均治疗剂量稍大，而Child A级患者接受治疗的疗程更长。Child A级和B级患者的中位生存时间分别为4.7月（95%CI：4.3-5.2）和4.4月（95%CI：3.5-5.5）。对于Child B级的患者，评分越高，预后越差：7分、8分和9分的患者的中位生存时间分别是：6.2月（95%CI：4.9-8.7）、4.8月（95%CI：4.1-6.9）和3.7月（95%CI：3.0-5.1）。

　　肝癌的一线/二线治疗：

　　TGF-β抑制剂（LY2157299）

　　适合索拉非尼治疗或者在索拉非尼治疗时进展的患者纳入本研究，入组的都是AFP升高的患者，以便于使用AFP监测抗肿瘤疗效。患者随机接受160mg/天的低剂量或者360mg/天的高剂量治疗。106名患者纳入了本研究，接受过索拉非尼治疗的患者比例分别为78%和83%。中位肿瘤进展时间（TTP）为12周，其中低、高剂量组分别为12.6周、10.9周；其中未接受过索拉非尼治疗的患者，中位TTP是18.3周。按照肝癌发病的危险因素分层，未饮酒者的TTP显著长于饮酒者（12.1周 vs 6.1周）。20%的患者AFP的下降幅度超过25%。根据这些结果，作者拟选取高剂量的LY2157299进行下一步研究。

　　肝癌的二线治疗：

　　1. PF-03446962 (ALK-1单抗)的1期临床研究

　　ALK-1是TGF-β的特异性受体，PF-03446962是ALK-1的单克隆抗体。索拉非尼治疗进展或无法耐受的24名患者参与了本项研究。药物的安全性尚可，3-4级的副作用包括血小板减少（12.5%）、脂肪酶升高、AST升高和腹痛（后三者的发病率均为4.2%）。抗ALK-1特异性的副反应毛细血管扩张症的发生率是8.3%。本组患者未观察到肿瘤部分或完全缓解治疗12周后的肿瘤控制率为29.2%，中位TTP是3.0月。对于其中7名患者，药物治疗与患者肿瘤稳定超过12周相关（？）。作为索拉非尼的二线治疗，这样的数据尚可以接受，故而作者认为这个药物值得进一步研究。

　　标志物：VEGF及VEGFR的基因多态性与索拉非尼治疗毒性及疗效的相关

　　作者检测了73名肝癌患者的组织标本中的VEGF-A、VEGF-C及VEGFR-1，-2，-3分子的单核苷酸多态性（SNP）。发现VEGF-A rs833061 T>C，rs699947 C>A和rs2010963 C>G多态性与各级不良反应及皮肤毒性反应显著相关。而具有各级不良反应和皮肤毒性反应的患者无进展生存期和总体生存期更佳（P值均小于0.05）。因此，对这些位点的基因检测可能有助于预测抗血管生成治疗的副作用及疗效。

　　观察性研究：乙肝相关肝癌和丙肝相关肝癌的VEGF通路相关分子的表达对比

　　研究纳入了131病人，其中乙肝相关肝癌和丙肝相关肝癌分别为72%和28%。两组患者p-ERK和Raf激酶抑制蛋白表达率无差别。丙肝相关肝癌的VEGF表达率更高（95% vs 72%，P=0.005），H评分也更高（289.5 vs 248.8，P<0.001）。

　　流行病学：

　　1. 糖尿病是罹患肝癌的独立危险因素

　　近20年来英国的肝癌发病率上升了40%，而2型糖尿病被怀疑是一个危险因素。这是一个病例-对照研究，纳入了724名肝癌患者与340名无肝癌的慢性肝病患者（对照组）。肝癌组和对照组糖尿病的比例分别为39%和10.3%，年龄、性别、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分级都是肝癌发病的危险因素，其中糖尿病的优势比是5.74（3.9-8.3，P<0.001），多因素分析发现，胰岛素治疗糖尿病也是一个危险因素。对于肝癌患者而言，是否并发糖尿病与生存时间不相关；但对于并发糖尿病的肝癌患者而言，二甲双胍治疗者的生存期更长（31月 vs 24月，P=0.016，HR=0.74）。

　　2. 性别对肝癌患者生存的关系

　　这是来对SEER数据库的分析结果，包括了38,250名肝癌患者，其中76%为男性，男性和女性肝癌诊断时的中位年龄分别为61岁和68岁。总体生存率方面：55岁以下的人群，女性相对于男性的相对危险度为0.83（95%CI 0.78-0.89）；55岁及以上，相对危险度为0.95（95%CI 0.92-0.98）；65岁及以上，相对危险度为0.98 (95%CI 0.94-1.01)。看起来，性别对于肝癌总体生存的保护作用只存在于围绝经期或绝经前期的女性。这也好理解，55岁之前才有足量的雌激素保护她们。2013-8-27