原发性肝癌诊疗规范解读

作者：叶胜龙 复旦大学中山医院、复旦大学肝癌研究所

　　原发性肝癌恶性程度高，起病隐匿，病情进展快，而且容易复发转移；我国肝癌多发生在肝炎、肝硬化基础之上，不仅造成机体的损伤，还大大降低肝脏的再生和储备功能，严重影响肿瘤的治疗和预后。肝癌的治疗不仅需关注消除肿瘤本身，而且必须同时注重保护患者肝功能、减少肝功能损害。中国抗癌协会肝癌专业委员会和临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)以及中华医学会肝病学会肝癌学组联合召开了多次研讨会，汇集了国内肝癌诊治领域各学科的数十名知名专家，依据循证医学证据，进行了深入研讨，形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。在此基础上，卫生部医政司2011年9月正式发布了《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》，对提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后具有重要意义。

一、肝癌规范治疗临床评价的循证医学依据

　　对肝癌规范治疗的临床评价必须以循证医学为依据。肝癌规范治疗的最主要评价标准是患者生存获益。肝细胞癌的循证医学临床研究表明，总体生存期（OS）和至疾病进展时间（TTP）分别是III期和II期临床试验设计的首要终点，也是评价临床疗效的主要依据。至复发时间(TTR) 是根治性治疗评价疗效的重要指标。以往强调的客观有效率是一个较次要的替代疗效指标。

二、诊断和分期

　　肝癌的临床诊断包括血清肿瘤标志物和影像学检查。我国的临床实践表明，AFP仍是肝细胞癌（HCC）最常用的血清学指标。CT、MRI和超声造影为临床上肝癌的诊断和制定治疗方案提供了可靠的依据。规范提出，对于肿瘤直径> 2 cm的结节有一项影像学检查阳性、1 ～ 2 cm结节有2项影像学检查阳性结果一致，即可确立诊断。通过放射学或病理检查难以确定直径< 1 cm的微小结节。然而，由于我国肝癌患者大多合并肝硬化，异型增生结节与早期肝癌的鉴别，以及不典型占位性病变的鉴别诊断，仍是有待深入研究的难题。

　　肝癌的分期对指导治疗和判断疗效具有重要的意义。肝癌的分期需从肿瘤的大小部位、门静脉侵犯、肝功能代偿和全身状况全面考虑。国际上不同的国家采用不同的分期标准，差异明显，目前难以统一。其中TNM分期由于术前或非手术治疗患者难以准确判断血管侵犯，实际应用受到限制。BCLC分期系统在西方国家获广泛应用，但亚太地区患者肝硬化程度和血管侵犯程度不同，该系统对临床判断难度大。因此有必要依据循证医学的原则制订适合我国国情的分期标准。

三、外科治疗

　　外科治疗（肝切除术、肝移植）是根治肝癌的主要手段，是肝癌取得长期生存重要的治疗方法。早期肝切除术是目前治疗肝癌最有效的手段之一。肝癌的早期诊断和治疗仍是提高疗效的重要环节，肿瘤能否切除及其疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位和界限、有无完整包膜及静脉癌栓密切有关。肝癌的手术治疗尤应注重根治性切除。局限于肝内的肿瘤理论上都可以手术切除，但必须有足够的肝脏储备功能。肝硬化对肝再生能力的影响也必须认真考虑。目前外科姑息性切除的指征有所扩大，对于肝癌局限而伴门静脉或胆管内癌栓或合并严重门静脉高压的肝切除治疗，均有相对应的手术治疗适应证，并有待继续积累经验。姑息性切除术后均应及时积极抗肿瘤治疗，控制肿瘤的生长，进一步延长患者带瘤生存时间。

　　肝癌患者术后的5年复发率高达60%-80%，如何降低肝癌切除术后复发是临床上的难题。肝癌根治性切除术后均应定期复查，采取综合干预治疗清除残癌或预防复发，这是提高肝癌疗效的重要手段。肝癌复发转移不仅与肿瘤的分子特征直接有关，而且与肿瘤微环境密切相关，其防治宜采用免疫调节、局部消融等多种模式的联合治疗。

　　肝移植已成为肝癌治疗的一个重要手段，选择合适的适应证是影响肝癌肝移植术后肝癌复发的关键因素。肝移植主要适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应列为禁忌。目前，Milan标准已经得到大宗病例的临床验证，并在国际上得到推广。我国多家中心对肝癌肝移植适应证进行了有益的探索，提出多个选择标准。规范推荐采用UCSF标准。如何在保证短缺供肝资源的最合理使用与救治更多肝癌患者间寻求平衡，有待于前瞻性、多中心、大样本的充分验证，依据高水平的循证医学证据形成共识。肝癌肝移植术前和术后辅助治疗及正确使用免疫抑制剂对预后的影响，是肝癌肝移植要特别考虑的问题。

四、局部治疗

　　影像引导下的非手术局部消融治疗（瘤内注射、射频消融、微波固化、激光热疗、高强度聚焦超声、氩氦刀冷冻治疗等）主要适用于单个肿瘤直径5cm以下、或直径3cm以下不超过3个病灶、无血管或胆管侵犯、无远处转移的早期患者。超声引导下经皮穿刺消融治疗安全性高、副反应轻，对于直径3cm以下、病灶数< 3个、无门静脉癌栓或肝外转移的肝癌，其疗效接近手术切除，而对患者的损伤远低于手术治疗。迄今尚无充分的证据表明治疗较大的肿瘤（3－5cm）、多发肿瘤（3个以上直径小于3cm的结节）和Child-Pugh B级的患者，能取得与手术治疗相当的缓解率和结局。目前不推荐对5cm以上的病灶单纯施行局部消融治疗。对于无门静脉癌栓或肝外转移的小肝癌通过综合方法扩大消融范围可提高疗效，亦可与肝动脉栓塞联合应用治疗大肝癌，但治疗靠近脏器或大血管周围的肿瘤需慎重。

　　对于根治性治疗采用手术切除抑或局部消融治疗，需要根据患者肿瘤、肝功能和全身状况全面衡量作出抉择。局部消融可作为手术切除之外的治疗选择。Child-Pugh B级、不能手术切除或肝脏深部的小肝癌患者可优先选择消融治疗，预期可以获得完全缓解；同时还可作为肝癌肝移植患者等待供肝期间的辅助治疗手段。

　　肝动脉化疗栓塞(TACE) 已在临床广泛应用，主要适用于不能切除的中晚期肝癌，特别是以右叶为主或多发病灶、或术后复发而不能手术切除者。荟萃分析显示，栓塞/化疗栓塞介入治疗可延长HCC患者的生存期。但化疗栓塞术后残癌的存在、局部缺氧致残癌细胞和血管内皮细胞的增殖、HBV病毒复制的激活等是其不容忽视的问题，也是其必须与其他治疗联合应用的依据。对于多次化疗栓塞导致肝功能损伤或肝功能失代偿产生的后果亦应予高度重视。应重视介入治疗术后影像学评估和肝脏功能的恢复，若病灶内碘油沉积满意、肿瘤坏死而无新进展，应尽量延长治疗间隔。科学、合理地进行肝癌介入综合治疗，仍是提高疗效的重要课题。

五、放射治疗

　　放疗新设备的出现及三维适形、调强适形、立体定向等放疗技术的成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。应强调放疗技术的准确应用，尤应重视照射剂量的分割、适形技术的选择、呼吸的控制和靶区定位等环节。放射性肝损伤是放疗的主要障碍，预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内。同时应注意放射损伤所致免疫抑制有可能促进肿瘤的播散。

六、系统治疗（全身治疗）

　　系统治疗主要适用于：已发生肝外转移的晚期患者；局部病变不适合手术切除、消融和介入治疗，或局部治疗失败进展；弥漫性病灶；合并门静脉主干和（或）下腔静脉癌栓者。

　　分子靶向治疗是当今肿瘤临床研究最活跃的领域之一。索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的作用已经有充分循证医学证据的支持。索拉非尼联合介入治疗（TACE、DEB）或根治性治疗（肝移植、切除、局部消融）后辅助治疗的疗效有待于多中心的随机对照临床试验结果来证实。目前索拉非尼延长生存改善预后的疗效还很有限，亟需进一步探索与其它抗肿瘤治疗的联合应用，以及其它分子靶向药物治疗HCC的临床研究，形成针对HCC多信号通路的多靶点综合治疗。其他新的分子靶向药物单药或联合应用治疗肝癌的临床试验正在陆续开展。

　　对于无禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗仍不失为可供选择的治疗方法。常规的化疗药物全身治疗肝癌大多有效率低、可重复性差、不良反应明显、生存时间无改善，迄今尚无标准的化疗方案。新一代的细胞毒性药物的相继问世，推动了肝癌系统化疗的研究，多中心随机对照临床研究提示可控制病情发展，减轻症状，有望改善晚期患者的预后。

　　中医药治疗肝癌在我国普遍应用。中医药主要适用于肝癌的辅助治疗，可能有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，稳定病情，提高生存质量。在中西医结合治疗时应注意整体的攻补兼顾，根据肝癌患者的不同情况采用不同的治则。目前多种现代中药制剂用于治疗肝癌，但存在的问题是缺乏循证医学证据、规范性和可重复性差，有待大规模多中心随机对照研究，获得更有价值的结果。

　　一些小规模临床研究结果提示，生物治疗可提高患者的生活质量，减少术后复发率。由于缺乏大规模、多中心随机对照临床试验的循证医学证据，因此目前不推荐生物治疗作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术的一种治疗选择。

　　肝癌的治疗必须同时关注基础肝病的治疗。HBV/HCV持续感染是肝细胞癌发生、发展的重要因素，而抗肿瘤治疗特别是化疗、放疗、TACE和分子靶向治疗均有可能激活肝炎病毒。应注意检测病毒载量，针对患者的具体情况选用核苷（酸）类似物或干扰素，制订合理的治疗方案，及时采取有效的抗病毒治疗抑制HBV/HCV的复制和再激活，有助于改善肝功能，减少根治性治疗后的复发，控制肝癌的发生和病情进展，改善生活质量，延长生存期。

　　综上所述，肝癌的规范治疗涉及多个学科，需要各科医生加强交流、更新知识和观念。必须依据循证医学的原则，开展多中心随机对照研究，进行实事求是的分析和总结，以探讨有效的肝癌综合治疗模式，不断提高肝癌临床疗效。对患者的具体病情制定最佳的个体化治疗方案，各种治疗方法的合理、序贯应用，避免过度治疗或者治疗不足。同时，注意保护肝脏等重要脏器功能、改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，延长患者生存，提高总体疗效。