肝癌介入放射学治疗

　　作者：黄晓飞　戚乐　胡燕（湖北三峡学院医学院医学影像系96级01班　宜昌 443003) 赵云　李红（医学影像系）王吉耀

　　肝癌占恶性肿瘤的第三位，是我国和亚洲地区的常见病。肝癌中90%以上为原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）。其治疗仍然以早期发现、外科手术切除为首选，但复发率较高，达45.2%～60%，且70%以上发生肺部转移［1］。加之肝癌早期多无临床症状，绝大部分发现时已经属于中晚期，丧失了手术时机。70年代发展起来的介入放射学治疗，相对安全、有效、创伤小、痛苦少而被公认为中晚期肝癌治疗的首选方法。现就肝癌介入放射学治疗现状综述如下。 1　肝癌介入放射学治疗的理论基础

　　1.1　肝脏和肝肿瘤的血供

　　研究早已证实，正常肝脏组织存在门静脉及肝动脉双重血供，其中门静脉供血占2/3～3/4，肝动脉供血仅占1/4～1/3；而肝肿瘤病灶的血供来源与正常肝组织相比则发生了很大变化，其血供中的90%来自肝动脉，只有10%来自门静脉［2］。因此，对肝癌进行肝动脉栓塞化疗，可使肿瘤内药物浓度比周围静脉给药要高得多，而由于肝的代谢作用，周围血管药物浓度并不高，且栓塞阻断了肿瘤的营养供给血管而对正常肝组织供血影响不大。因此，癌结节大部分坏死，而肝脏功能不受损或受损不严重。

　　1.2　抗癌药物的作用

　　目前用于抗肿瘤的药物很多，化疗药物主要作用于分裂期的细胞。它们或抑制DNA 的复制及转录，或破坏影响DNA 的功能，或抑制核的有丝分裂而杀死肿瘤细胞；有些药物还可以增加NK细胞对肿瘤细胞的敏感性，破坏肿瘤细胞的结构，达到治疗的目的。临床上应用较多的化疗药物有:5－氟脲嘧啶(5－FU)，丝裂霉素C(MMC)，阿霉素(ADM)，顺氯氨铂(DDP)等。临床常联合用药。且近些年又开发了一些高效，毒副作用小的抗癌新药，初步应用于临床，效果良好。如:高剂量榄香烯Lx加 Ap(LxAp)方案［3］;吡柔比星(THP)联合化疗［4］;羟基喜树碱(HCPT)联合化疗［5］;LAK细胞/白介素II［6］;中药鸦胆子油与乳化剂等［7］。

　　除了化疗药物，近年来还开发了放疗药物如:131I，90Y，32P等［8］，利用其发出β射线杀伤癌细胞；或利用生物毒素如:蓖麻毒素，苦瓜毒素，白喉外毒素，绿脓杆菌外毒素等［9］，直接杀死癌细胞而减少对正常组织的损伤。

　　1.3　栓塞剂的作用

　　栓塞剂由导管注入靶动脉后，能阻断肿瘤的血供，造成肿瘤的缺血、坏死，达到破坏肿瘤的目的。栓塞剂的研究和应用是肿瘤介入治疗的一个重要内容，其品种繁多，有些在临床上应用已较成熟，有些已由实验阶段过渡到肿瘤介入治疗的临床，栓塞剂大概有以下几类：①明胶海绵:应用最多，安全无毒，取材方便，但较粗大，遇水膨胀，不能进入细小血管，且7～12天可吸收，故有学者建议用细小、不溶解的钨丝［10］；②碘油乳剂:因其具有导向作用，很快沉积在肿瘤组织内，且存留时间长(1～10年），同时又是化疗药物的有效载体，主要对肝癌供血末梢动脉及末梢静脉进行双重栓塞，还可以混合抗癌药或放射性核素，进行内放射治疗，故在临床上应用最广；③无水酒精:造成小血管内膜损伤，血液中蛋白质变性，形成凝固物而起栓塞作用，长效且不易建立了侧支循环，但返流可引起邻近器官梗死；④微球/囊:是一种较新的技术，微球/囊可包裹抗癌药物，如:MMC微囊，MTA微囊等进行化疗性栓塞，也可包裹放射性核素作为放射治疗。

　　2　肝癌介入治疗的方法与评价

　　2.1　肝动脉灌注化疗法(TAI)

　　TAI是一种应用时间较长的介入治疗方法。采用Seldinger技术，于肝动脉中接近肿瘤处行灌注化疗。由于肝肿瘤90%的血供来自肝动脉，TAI使肿瘤处于高浓度化疗药物环境中。同时，由于肝脏对药物的代谢，可降低全身循环药物的浓度，减少了副作用。资料显示，TAI疗法1，2，3年生存率分别33.3%，16.2%，8.1%，50%患者生存期可达8.1个月［11］。TAI对肝癌的缓解率虽高于全身化疗，但在延长病人生存期方面无肯定作用，故目前很少单独使用。

　　2.2　肝动脉栓塞疗法(TAE)

　　TAE已取代放射治疗成为不能切除肝癌的首选方法。采用Seldinger技术，于左右动脉及分支动脉行栓塞术。由于靶动脉被栓塞剂堵塞，肿瘤因90%以上的血供中断而坏死，而正常肝组织则由于门静脉供血而不致受到严重影响。TAE的疗效较TAI有所提高，有人对80例不能切除肝癌TAE治疗，总有效率为55%。但TAE有加重肝硬化，损害肝功能的弊端，目前亦很少单独使用。

　　2.3　肝动脉化疗栓塞术(TACE)

　　TACE是目前介入治疗肝癌最常用的方法，其中又以碘油合并化疗为最常用模式（TOCE模式），是TAI和TAE的联合应用。采用Seldinger技术，于肝动脉注入化疗药物的同时注入栓塞剂，栓塞血管。它可以在提高局部药物浓度的同时，阻断肝动脉血流对化疗药物的冲刷作用，提高疗效。其疗效远较TAI或TAE好。有报道3年生存率可达38%［12］;另有资料显示1，3，5年生存率分别为77～85%，35～46%，12～23%［13］。对于不能切除的肝癌，TACE目前还不可替代，它能引起肝癌大面积坏死，肿瘤体积缩小，但是，同时它造成了肝脏的损害。因此，目前尚有许多学者正在研究改进方法，主要是化疗药物和放疗药物的选择以及如何搭配使用，以求减少其肝损害的副作用。

　　2.4　肝动脉放疗性栓塞(TARE)

　　TARE是一种相对年轻的介入治疗方法，由于肝细胞外放射受剂量限制，作用甚微。TARE以栓塞剂为载体，在栓塞的同时发挥内放射作用，能有效提高疗效。目前，临床上多采用131I－碘油。据报道 ，其1，2，3年生存率可达82%，55%，55%［14］。随着方法的不断改进，选择TARE治疗肝癌是一种较好的方法。

　　2.5　肝动脉和门静脉双重栓塞(TAE+PVE)

　　　许多研究表明，大多数肝癌由肝动脉和门静脉双重供血，且肿瘤周边和包膜多为门静脉供血，而肿瘤的边缘部也是瘤细胞最活跃的部位。这是TAI，TAE不能治愈肝癌的主要原因。实验同时证明，当肝动脉结扎或阻断后，门静脉对肿瘤的营养作用变得更为重要。但同时，双重栓塞减少了肝脏的血供，不利于肝脏的代谢功能。因此，PVE要考虑门静脉供血的比例问题。加上它更具侵袭性，技术要求较高，目前尚无明确的疗效报道，在方法和技术上还需进一步研究，在临床应用上应慎重。

　　2.6　肝动脉节段性化疗栓塞(TASCE)

　　由于TACE对肝功能的损害较大，甚至导致肝功衰。为了尽量保全肝脏功能，在TACE基础上，将导管超选择到肝动脉的左或右以下的段支，行化疗栓塞，它所涉及的范围相当于肿瘤所在的肝段，对肝脏其它部位影响较小，肝功能损害较轻，尤其在伴严重肝硬化的患者中，其优点更为突出。经实验对照显示，TASCE组肝功能损害明显较TACE轻，总缓解率，生存期和生存率均明显较TACE组理想［15］。TASCE是一种较先进的介入治疗方法，但对技术的要求较高。

　　2.7　肿瘤无水酒精注射术(PEI)

　　PEI是一种非血管介入性治疗措施。B超体表定位，2%利多卡因局部麻醉，在穿刺探头的引导下穿刺，进入肝肿瘤后注入适量的无水酒精。由于无水乙醇能改变生物膜蛋白质和脂质的比例，使之转运氨基酸的能力降低及钙的内流异常，导致细胞死亡［16］。 目前特别强调TAE(或TACE)与PEI的联合治疗，便于无水酒精在肿瘤内的弥散，同时减少血流对乙醇的冲刷作用［17］。据临床对>3cm肝癌做TACE和PEI联合治疗，1，3年生存率可高达100%，53%，生存期较TAE长5倍［18］。TACE+PEI目前在国外开展较多，国内也有不少报道，从其生存率来看，是一种值得临床推广的较好的方法，尤其适用于转移性肝癌的介入治疗。

　　2.8　其它方法

　　2.8.1　动脉升压疗法　以血管收缩药混入抗癌药物内经肝动脉内灌注，多用AT－Ⅱ作为缩管剂。由于肝肿瘤血管缺乏AT－Ⅱ受体，缩管剂只能对非肿瘤血管产生作用，使肿瘤区血流高于非肿瘤区，可提高动脉内化疗的疗效。

　　2.8.2　药泵的应用　Seldinger技术插管后，超选择性将导管留置于靶动脉内，并与埋植与皮下的药盒相连接，在动脉内形成长期的、规律性的化疗灌注或碘油栓塞通道，提高疗效。但目前由于价格较昂贵，临床应用较少。

　　2.8.3　加热疗法　采用B超体表定位后，经皮穿刺入肿瘤，用热电管对肿瘤加热。据报道，42℃以上可杀死癌细胞或引起DNA的损伤，达到治疗目的。

　　2.8.4　免疫疗法　研究表明，在IL－II存在情况下培养的淋巴细胞，具有杀伤肿瘤的作用，称为LAK细胞。肝动脉内灌注LAK细胞/IL－Ⅱ，使其直接到达肿瘤部位，有效地发挥其抗肿瘤、杀死癌细胞的同时，提高全身机体免疫力，提高疗效，延长患者生存期。

　　2.9　肝癌介入放射学治疗——导向治疗

　　2.9.1　导向治疗　导向治疗是用对肝癌有亲和力的Ab(AFP，Hepama－1等)或化合物作载体与有杀伤肿瘤作用的“弹头”（放射性核素、化疗药物、生物毒素等）制成偶联物，通过肿瘤血管特异性导向，以达到较多杀伤肿瘤而较少损伤正常组织的目的。

　　2.9.2　实验与临床　项明等［19］用131I－Hepama－1经肝动脉治疗22例失去手术机会的晚期肝癌，有效率为72.7%，一年生存率为36.4%［20］，患者癌性症状减轻，生活质量明显提高。上海医科大学肝癌研究所用I－抗人肝癌铁蛋白Ag治疗51例不能切除的肝癌，其中16例（31.4%）因肿瘤缩小而获二期切除，5年生存率为84.6%［1］。隋氏［20］以肝癌单克隆Ab， HAb18，HAb25为载体，以131I、阿霉素(ADM)为弹头制备出“双弹头组合单克隆Ab ”，免疫导向偶合物I－HAb18－ADM/I－HAb25－ADM用于肝癌裸鼠导向治疗实验。结果显示，其杀伤力显著强于单克隆Ab偶合物［20］。

　　2.9.3　介入导向治疗的评价　由上可见介入导向治疗中晚期肝癌可获得比较满意的效果，尤其是双弹头因核素内照射能杀伤处于静止期的癌细胞，且提高肿瘤血管的通透性，使化疗药物进入肿瘤的量增加，因而对处于增殖期的癌细胞的杀伤力也随之增加，且经介入法直接灌注使瘤内药物分子沉积占总量的85～95%［10］，提高了疗效，又降低了药物毒性。

　　虽然人源性单克隆Ab是克服免疫源性的最有效途径，但其制备技术尚不成熟，获得的单克隆Ab不稳定，选择性结合的性状往往不如鼠源性单克隆Ab，因而还待进一步发展。

　　3　介入治疗的生存率及其影响因素

　　3.1　肿瘤大小与生存率

　　肿瘤愈小生存率愈长，资料显示：D<5cm，生存率为75%；D>15cm，生存率为60.93%；当D>20cm时，生存率为55.23%。

　　3.2　肿瘤形态与生存率

　　单结节型生存率最高，一年生存率可达67.9%；弥漫型最差，仅44.2%（一年）；肿块型居中，约为63.4%。

　　3.3　肿瘤子灶与生存率

　　伴有子灶的肝癌比不伴有子灶的同类型肝癌为差，前者1年生存率比后者下降约5～15个百分点［21］。

　　3.4　肿瘤供血与生存率

　　23%的患者存在着供血的变异。如：膈下动脉，胃十二指肠动脉，胃左动脉甚至肋间动脉等。因此常导致肝癌栓塞的失败，生存率受到影响。

　　3.5　门脉癌栓与生存率

　　由于门脉是肝静脉的导出静脉，门脉癌栓发生率很高，可高达80～91.8%，是影响预后的主要因素，其一年生存率为36.52%。因此不少学者把门脉癌栓作为TAE的禁忌症，但也有学者表示不同的观点［22］。

　　3.6　治疗次数、间隔时间与生存率

　　治疗次数在3次以上或间隔时间过短都可引起肝动脉的严重狭窄或闭塞及胃肠毒性作用等不良反应，严重影响其生存率［23］，但也应辨证看待。原则上应尽可能杀死肿瘤细胞和尽可能少的损害正常肝细胞，但其客观标准尚待讨论和规范。

　　总之，对于原发性肝癌，必须视具体情况具体对待，行“个案化治疗”，以达到最佳疗效。

　　4　结束语

　　肝癌的介入放射学治疗在各方面已取得很大进展，并朝着多元化联合治疗的方向发展。对于中晚期肝癌，特别是不能手术的患者，介入放射学治疗为首选方法；对于早期肝癌，介入放射学治疗的效果也很理想，近期疗效令人满意。但远期疗效尚不理想，栓塞的程度及两次介入治疗的间隔时间尚无客观指标可循，理想的栓塞物质还有待研究，治疗器械尚需进一步完善和改进，以及如何减少和防治严重并发症和不良反应的发生等。总之，介入放射学治疗肝癌的前景十分广阔。

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