抗乙肝病毒治疗的现状与未来

(二)核苷类似物(nucleosideanalogues)

核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化，成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种：
　　1．拉咪呋啶(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人，有明显的抗HBV作用。在动物实验中，对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。

　　近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。治疗1年的临床试验结果：口服Lamivudinl00mg／d，于服药2-4周后，血清HBVDNA水平明显下降，HBVD鄄NA阴转率可达90％。治疗1年时，HBV-DNA持续阴转率为80％。ALT持续复常率为60％。但HBeAg阴转率约为20％-25％。HBeAg血清转换(血清HBeAg阴转，抗HBe阳转)率为15％-20％。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数病人出现复发。目前认为出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，持久有效率可达80％，可以作为拉咪呋啶停药的指征。国内专家组建议：在拉咪呋啶治疗至病人出现HBeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2-5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗后HBeAg血清转换率亦高。因此，拉咪呋啶治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。

　　应用Lamivudine治疗6-9个月以上，在HBV-DNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸)变异，YMDD变异共分2型：Ⅰ型YMDD变异为HBV聚合酶基因(p区基因)区第741个核苷酸位,A誖G置换，使HBVDNA多聚酶C区YMDD分子中，第552个密码子蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代，成为YVDD变异。Ⅱ型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G誖T置换，使HB鄄VDNA多聚酶C区YMDD分子中，第55个密码子蛋氨酸(M)被异亮氨酸(Ⅰ)取代，成为YIDD变异，YVDD和YIDD变异均可伴有P区基因669个核苷酸T&rge；A的置换，使HBVDNA多聚酶B区528个密码子亮氨酸(L)被蛋氨酸(M)取代，成为L528M变异，但与YVDD合并变异较常见。

　　YMDD变异株的复制能力低于野生株。因此，一般YMDD变异株感染，血清中HBV-DNA水平较低，一旦停止拉咪呋啶治疗后，野生株可迅速重新复制替代变异株。当发生YMDD变异而且成为优势株时，可引起对拉咪呋啶的耐药。发生YMDD变异时，可使HBV又重新复制，ALT重新升高，病情可以复发。但多数出现YMDD变异病人，仅有HBVDNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用Lamivudine治疗仍能有效，并可出现HBeAg血清转换，肝组织像亦有改善，但须密切观察病情变化。当病人HBV-DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉咪呋啶，换用其它抗病毒药，并加强保肝治疗如甘草甜素制剂和密切观察病情变化。如病人出现明显食欲不振、恶心、呕吐和发生黄疸或出现肝功能失代偿改变时，不要轻易停用Lamivudine，而应积极应用保肝治疗并密切观察病情变化。因此时停药，可使野生株明显复制，引起病情进一步恶化，而发生不良反应。

　　此外，停用拉咪呋啶后，由于HBV迅速重新复制而引起病情恶化，可出现HBV-DNA和ALT水平明显上升，甚至发生黄疸。应加强停药后的病情观察，出现病情恶化时，应使用抗病毒药和保肝治疗。

　　Lamivudine的不良反应很轻，与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶升高的现象。

　2．泛昔洛韦（famciclovir）为鸟嘌呤核苷类似物。是潘昔洛韦的前体药，可用作口服。泛昔洛韦口服后吸收良好，在体内迅速转化为潘昔洛韦，在细胞内磷酸化为三磷酸潘昔洛韦，具有抗病毒活性，可以抑制HBV的NDA多聚酶，阻止病毒的复制。根据国外一组多中心、随机、对照研究，泛昔洛韦125-500mg，每日3次，疗程16周。治疗结束后，HBV-DNA阴转率为70％，并使ALT恢复正常。HBeAg阴转率亦较低。但停药后血清HBV-DNA又恢复至治疗前水平。但泛昔洛韦抗HBV作用较拉咪呋定弱。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异。在HBV-DNA多聚酶B区第528密码子亮氨酸(L)为蛋氨酸(M)取代，成为L528M。在应用拉咪呋定治疗时，亦可有相同的变异。因此，泛昔洛韦治疗发生L528M变异时，可与拉咪呋定发生交叉耐药。其他尚有V521L、P525L等的多点变异。由于泛昔洛韦抗HBV作用弱，而用治疗后亦可发生病毒变异。因此，目前主张与其他抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。一般剂量为500mg，每日3次。

　　不良反应亦很轻，发生率亦不高。可有头痛、恶心和腹泻等，但与安慰剂相似。此外，有皮疹如荨麻疹、幻觉等精神症状。少数病人有中性粒细胞减少和ALT升高。

　　3．阿地福韦(adefovir)为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯(adefovirdipivoxil)为阿地福韦前体药，可以口服。口服后可在体内迅速水解为阿地福韦。不须要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV-DNA多聚酶的活性；并能掺人病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。体外药敏试验，对拉咪呋定耐药的HBV-YMDD变异株，有很强的抑制作用。国外一组随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，应用阿地福韦30mg，每日1次，疗程12周，治疗3例慢性乙型肝炎病人，67％病人血清HBV-DNA阴转，ALT亦有明显下降。27％病人HBeAg阴转，20％出现HBeAg血清转换。对拉咪呋定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。

　　阿地福韦的不良反应轻。但剂量≥30mg／d时，可引起肾毒性。推荐剂量为10mg／d。

　　4．恩他卡韦(entacavir，BMS-200475)为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外，用现有的抗HBV的核苷类似物对HBV-DNA转染的HepG2细胞做药物敏感试验，它的抗HBV作用最强。在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠动物模型，口服0.1mg／(kg·d)共12周，血清WHV转阴。以后，每周口服0．1mg／kg，血清WHV继续维持阴性。并可少肝癌的发生。国外正在做治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步试验证明，此药具有较强的抗HBV作用。亦可治疗对拉咪呋定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物试验发现有致癌作用。

　　5．单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)Ara-Amp。用于治疗慢性乙型肝炎，对HBeAg和HBV-DNA的阴转率可达30％-40％。根据国内研究，与胸腺肽或乙肝疫苗合用，可以提高疗效。剂量为200mg，每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg，每日2次，以后改为200mg，每日1次)。肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后，再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低。最严重反应为肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。

　　6．膦甲酸钠(phosphonoformate，PFA，foscarnet)化学名称为二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物。是一种新的广谱抗病毒药，国内有正大天晴药业等企业生产。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有抗病毒的作用。对多种病毒：HBV、HIV、HSVI型和Ⅱ型,VZV、CMV、EBV和流感病毒增有抑制作用。1987年Hedin等应用磷甲酸钠治疗5例暴发性乙型肝炎，其中3例为HBV和HDV混合感染，2例为HBV感染，治疗后全部存活，并有肝功能改善，HBeAg和HBV-DNA阴转。国内亦有治疗重型肝炎和慢性乙型肝炎的报告，根据国内6家医院应用膦甲酸钠治疗122例重型乙型肝炎(包括急性重型乙型肝炎5例，急性重型乙型肝炎33例，慢性重型乙型肝炎84例)，病死率仅21％。国内13家医院用膦甲酸钠治疗378例慢性乙型肝炎，HBeAg阴转率为33％，HBV-DNA阴转率为44％。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效，尚有待进一步的研究和观察。剂量为3g，加入10％葡萄糖液250ml中，静脉滴注，每日2次。疗程为1个月。不良反应可有低热、恶心、纳差、腹胀、头晕、头痛、腰痛、皮疹、脱发、多尿等，少数病人可出现血尿素和肌酐升高，血Ca2++升高血K+减低，应予注意。

(三)免疫调节剂(immunemodulators)

目前，抗HBV药物如干扰素和核苷类似物，只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV，因此，停后复发率较高。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量的研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，提高人体的免疫功能，打破免疫耐受，是十分重要的。免疫调节剂有非特异性和特异性免疫调节剂两种，用于治疗慢性乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽、胸腺肽al(thy鄄mosin-a1)、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸以及正大天晴的猪苓多糖等。对提高HBV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效是有限的。目前，主要研究重点放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。但特异性免疫调节剂，目前尚无实用、可靠的药物，正在研究的有治疗性疫苗，如pre-s蛋白加HBsAg的蛋白疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗等。

　　但慢性乙型肝炎的免疫调节剂的治疗，目前还存在不少问题，如人体免疫系统的调节和功能呈网络现象，十分错综复杂，而慢性乙型肝炎的免疫调节和免疫耐受机制，至今尚未完全阐明。目前免疫检测方法尚不完善，还不能反映人体确切的免疫状态和功能。使用免疫调节剂还不能根据人体免疫的机制，还很不清楚。因此，目前免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用，还缺乏针对性，疗效还不够满意，尚有待进一步研究。

　　（四）中药及制剂

　　在祖国传统医学中，不少中草药都具有一定的抗病毒功能。国内1997年上海长征医院报道，用苦参素注射液治疗慢性乙肝，90d后HBeAg阴转率为44.4%%，HBV-DNA阴转率为45.3%%，疗效与琢-干扰素对照组无显著差异，提示苦参素有望成为治疗慢性乙肝的有效药物。北京大学第一医院于岩岩等研究证实，苦参素均可以改善慢性乙肝病人肝功能，提高HBeAg和HBVDNA的阴转率，停药后仍有持久疗效。2001年开始，正大天晴药业的天晴复欣（苦参素葡萄糖注射液）在多家医院的临床应用中亦显示有较好的抗病毒疗效。随着抗乙肝病毒治疗的认识不断深入，苦参素在抗乙肝病毒治疗的序贯或联合方面，也逐步体现其应用价值。

二、病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题

　　病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面：

　　1．肝炎病毒为细胞内寄生的复制，抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此，影响抗病毒效果的同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等处复制。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被清除，成为复发的重要原因。

　　2．HBVDNA在复制过程中，以cccDNA作为复制的原始模板，而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccDNA。一旦停药后，cccDNA可以作为HBV复制模板，重新转录复制，成为复发的重要原因。

　　3．肝炎病毒如HBV、HCV等均易发生变异，变异病毒常对抗病毒药发生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，干扰素治疗效果差。拉咪呋啶治疗后的YMDD变异株感染，可发生耐药等。

　　4．慢性乙型肝炎患者，常对HBV产生免疫耐受和免疫功能低下，使抗病毒药治疗效果不佳。

　　5.HBV-DNA可与宿主细胞染色体DNA整体，整合后的HBV-DNA：不易被抗病毒药清除。

　　中国是一个肝病大国，近年来国内医药界加强了对病毒型肝炎的防治研究，一批科研机构和知名医药企业对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究有了一定的进展，特别是甘草制剂、苦参素制剂用于乙肝抗病毒治疗取得了显著的效果。展望今后乙型肝炎抗病毒治疗的方向，中国肝病药研发生产的知名企业，江苏正大天晴药业总裁陶惠启介绍说：今后慢性乙型肝炎抗病毒治疗，应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药，国家应该扶持“甘利欣”、“天晴复欣”这样的疗效显著的植物制剂的研发和生产；针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物的联合治疗研究，如二种抗病毒药联用、抗病毒免疫调节剂联用等，如天晴复欣（苦参素葡萄糖注射液）与拉咪呋啶的联合用药、天晴复欣与猪苓多糖的联合用药；抗病毒药导向治疗；基因治疗；治疗性疫苗等均是今后抗HBV治疗研究的重要课题。

　　我们相信，通过科研的进展和企业家的努力，慢性乙肝的抗病毒治疗水平将会不断提高，这种极大地危害人民健康的恶魔最终将会被彻底降服。(全文完)