新药AL-3778可降低HBV:DNA和RNA

　　[ApASL 2017]慢乙肝新药研究：AL-3778可降低HBV DNA和RNA

　　[APASL2017]——目前抗乙肝病毒治疗主要还是基于两大类药物：干扰素和核苷(酸)类似物，还没有可预见的新的药物在近年上市，但我们仍看到，现在的研究非常深入，比如针对HBV核衣壳的靶点治疗研究，是最近几年国际的热点。许多国内外的研究处于临床前或早期研究，但从当前数据看确实非常具有前景。

　　本次APASL会议上报告了一项1b期研究，提供了AL-3778[一种口服HBV衣壳组装调节剂（CAM）]单药或联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）用于初治HBeAg阳性慢乙肝患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗病毒活性的研究数据。

　　该项研究纳入了HBV DNA>20,000 IU/mL、ALT升高、不伴肝硬化的HBeAg阳性慢乙肝患者，治疗28天，随访28天。前四个队列中，患者被随机分配至，每日一次（QD）AL-3778 100 mg和200 mg（活性药物组：安慰剂组=5：1）、每日两次（BD）400 mg和600 mg（活性药物组：安慰剂组=4：1）治疗组以及匹配的安慰剂治疗组。最高单一治疗剂量组的患者随机接受每日两次（BD）1000mg AL-3778 或安慰剂治疗（活性药物组：安慰剂组=7:2）。随后，患者被随机分配至Peg-IFNα（180μg ，皮下注射，每周一次，共四次）联合AL-3778（600 mg，BD）治疗组或Peg-IFNα联合安慰剂治疗。各队列第一次给药后的第3, 7, 14, 21 和 29天测量C0h进行药代动力学取样。血清HBV DNA定量使用TaqmanTM HBV Test v2.0 (Roche)检测。HBV RNA 定量检测使用QuantigeneTM 杂交测定形式(Affymetrix)进行检测。

　　该项研究共纳入了73例HBeAg阳性慢乙肝患者，主要为亚洲人群，基因型主要为基因B和C型，平均HBV DNA载量为7.23- 8.39 log10IU/mL。

　　研究结果

　　AL-3778耐受性良好，没有患者因耐受性问题停止治疗；

　　100 mg剂量治疗组有1名患者出现AL-3778相关的手掌、足底感觉迟钝不良反应事件(SAE)；

　　BD 组 AL-3778的谷浓度为蛋白结合调节90%有效浓度(EC90)的2～4倍以上，而QD组（每日一次组）则低于该临界值；

　　HBV DNA 和 HBV RNA 呈剂量依赖性降低。但相较于基线，第28天的HBV血清学参数（乙肝五项）无显著差异；

　　AL-3778 600 mg（BD）联合PegIFN 组的HBV DNA 降幅最大，为1.97 log10IU/mL，AL-3778 单药组和 PegIFN 单药组的降幅分别为1.72 log10IU/mL和1.06 log10IU/mL。

　　治疗28天后，相较于基线，各组平均 HBV RNA变化分别为：安慰剂组=0.00；PegIFN组=-0.73，600mg BD AL-3778组=-0.82 ，600mg BD AL-3778/PegIFN 联合组= -1.5。从短期治疗时间预期来，HBsAg水平的变化是可以忽略不计。

研究人员总结称，AL-3778 在慢乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要为1级和2级，且为一过性，没有发生威胁生命的严重不良事件。用药后观察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈现剂量相关性降低，在联合干扰素组观察到额外的抗病毒效用证据。血清 HBV RNA 的减少与AL-3778 新型作用机制相一致，即干扰有效的HBV RNA衣壳化组装这一过程。