首个siRNA药物靶向治疗乙肝安全有效

[AASLD2014]首个siRNA药物靶向治疗乙型肝炎安全有效

　　ARC-520是治疗慢性乙肝病毒感染的一种新型的、包含小分子干扰RNA (siRNA)的肝脏靶向治疗方法。其目的是通过干扰RNA来减少所有HBV的转录。在HBV感染的黑猩猩和小鼠模型中，我们观察到病毒颗粒和病毒蛋白质表达的减少。病毒蛋白（尤其是HBeAg 和HBsAg）与免疫耐受、持续感染和疾病进展有关。靶向作用于病毒蛋白的治疗方法能重建宿主的免疫，从而促进HBsAg的血清清除。

　　这项II期、剂量调整试验旨在评估应用ARC-520（siRNA为基础的疗法）治疗慢性乙肝病毒感染的疗效和安全性。研究结果将在AASLD2014上发布。

　　研究方法

　　一个在健康受试者中进行的I期试验证实了ARC-520的安全性。这一在两个中心进行的IIa期、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了长期应用恩替卡韦的、HBeAg阴性的慢性HBV感染的患者在单纯静脉应用ARC-520后HBsAg下降的程度和持续时间及其安全性。符合纳入-排除标准的患者被按1：3的比例随机分配到安慰剂组或ARC-520组，并继续每天应用恩替卡韦。

　　我们评估了ARC-520 单次剂量1 mg/kg (1组，8位患者), 2 mg/kg (2组，8位患者) 和3 mg/kg (3组，6位患者)的疗效。1组和2组在85天内进行评估，是非盲的。3组正在入组阶段，仍未揭盲。

　　研究结果

　　所有3个小组都没有严重不良事件、没有严重不良反应、没有过敏的迹象、没有剂量限制性毒性，也没有因为不良反应而终止治疗。没有出现治疗所致的生命体征、体格检查和心电图改变。很少出现实验室异常结果，没有出现明显的临床改变、治疗意外、ALT, AST, GGT, LDH,胆红素,肌酐改变或明显的趋势。到目前为止，报道的不良反应(n=4)都是轻中度的，并且研究者们认为与研究药物无关。

　　通过测量HBsAg比基础状态下降的程度来评估ARC-520的疗效。1组应用ARC-520的患者，HBsAg最低时降低39% (范围 -22 至 -57)，第85天时平均下降31% (范围-14至-39)。2组应用ARC-520的患者，HBsAg最低时降低51% (范围 -46至 -59)，第85天时平均下降22% (范围 -7 至 -40)。2组中，与安慰剂组相比，HBsAg降低的百分比有统计学意义。这是首个通过干扰RNA使慢性乙肝患者的HBsAg降低的案例。