肝纤维化治疗的希望—阳光激素维生素D

  肝纤维化是坚硬的纤维瘢痕组织过量堆积的结果,是多种慢性肝病晚期共有的病理变化。在工业化国家中,导致肝纤维化的主要原因是慢性肝炎病毒感染、酗酒以及日益增多的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)。

  肝纤维化是坚硬的纤维瘢痕组织过量堆积的结果,是多种慢性肝病晚期共有的病理变化。在工业化国家中,导致肝纤维化的主要原因是慢性肝炎病毒感染、酗酒以及日益增多的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)。

  Cell杂志近日发表了一篇来自美国萨克生物研究所的文章,该所学者研究发现一种人工合成的维生素D--钙泊三醇(已被FDA批准治疗银屑病的药物)可以关闭小鼠肝细胞纤维化反应的开关,这为治疗人类肝纤维化提供了一种潜在的新方法。

  "目前没有治疗肝纤维化的有效药物,因此我们相信这一发现为治疗肝纤维化开启一扇新的大门。"萨克基因表达实验室教授、赫尔姆斯里基因组医学中心首席研究员主要作者罗纳德.伊万斯说。

  萨克将研究重点放在了在肝纤维化过程中具有重要意义的星状细胞上。星状细胞在激活之后会产生纤维化蛋白,以此来促进损伤愈合。然而在慢性应激状态过程中,局部纤维化扩大,最终会导致肝硬化,增加罹患肝癌的风险,晚期则需要肝移植。

  Evans实验室发现了一个基因开关,维生素D相关配体如骨化三醇(一种维生素的激素活性形式)可以通过此开关抑制纤维化。"临床前的研究结果提示’维生素D阻滞’是高度有效的,因此,我们可能会考虑开展在慢性肝病的临床试验。"霍华德·休斯医学研究所研究员Evans说。

  以往的研究表明维生素D在肝脏中发挥一定的生理作用,但是"我们发现在肝星状细胞中存在高水平维生素D受体,这可能是一种肝纤维化调节开关。"基因表达室的研究助理、主要作者Ning Ding说。

  "目前的治疗方案,都是针对肝病症状的治疗,不能阻止肝纤维化进程,"基因表达室的资深科学家以及本文的共同通讯作者Michael Downes说。在许多肝病患者中,主要病因未被去除,所以肝硬化进程不可避免。我们发现通过作用于基因组,维生素D受体可以同时抑制多种纤维化活化剂。众多不同的纤维化信号通路都汇聚于基因组来影响纤维化反应,因此我们的发现非常重要。

  萨克的发现表明,卡泊三醇在星状细胞中可以抑制纤维化反应,这为多因素导致的纤维化进程提供了一种更加安全有效的治疗方案。

  萨克的科学家介绍说他们正在计划开展维生素D类似物治疗肝纤维化的临床试验。他们说人工合成维生素D类似物在许多方面优于天然维生素D。首先,天然维生素D仅存在于少量食物中且含量较低,通过照射阳光之后才能在体内合成,且迅速分解;而合成维生素D不易被分解。其次,过量的天然维生素D会导致高钙血症,从而引起恶心、呕吐、尿频、肌无力和关节疼痛等症状;而合成维生素D类似物可以在不增加血钙含量的同时发挥重要作用。

  此外,研究者认为这一新的肝纤维化的治疗模式对于其他有纤维化改变的疾病同样有价值,例如肺、肾以及胰腺的纤维化病变。2013-5-21

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