入胞抑制剂带来治疗乙肝新希望

EASL 2011最新研究结果闪亮登场
　　2011年3月30日至4月3日，第46届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在德国柏林召开，全球8000多名肝病医师及研究人员参加了这次盛会。依惯例，本报特派记者到柏林参会，在现场发回会议的最新消息，同时，记者还有幸邀请到多位参会的中国学者与读者共同分享参会感受。

　　肝豆状核变性临床治疗添新证

　　德国学者报告，采用螯合剂D-青霉胺或曲恩汀治疗肝豆状核变性，多数患者的长期转归令人满意，且两药疗效相近，其中D-青霉胺对阻止神经系统疾病进展更有效，但不良事件也较多。

　　该项回顾性队列分析共纳入多家欧洲三级医院的350例肝豆状核变性患者。63.1%的患者有肝脏症状，34%有神经精神症状。最初，D-青霉胺组309例，曲恩汀组41例。随后两组患者有互换药物的情况，最终D-青霉胺组350例，曲恩汀组164例。

　　中位时间达16.5年的随访显示，两组无肝移植的生存情况相似，D-青霉胺或曲恩汀死亡者分别为7/350例和3/164例，病情发展至需要肝移植者分别为12/350例和2/164例。D-青霉胺组因为不良事件而导致治疗中断的情况更为常见（p=0.045），有的甚至发生在治疗几十年之后。

　　首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授现场点评

　　针对肝豆状核变性这样一种少见病，研究者整合欧洲范围临床资源，开展较大规模队列研究，且随访期较长，为该病的治疗提供了较为难得的数据。这是值得我们借鉴的。

　　但因该研究属于回顾性研究，且患者在治疗过程中更换药物的情况很常见，增加了统计学分析复杂性，其结果仍需要进一步的前瞻性研究来证实。

　　入胞抑制剂带来治疗乙肝希望

　　本届年会上公布的3项研究显示，一种全新作用机制的抗病毒药物——入胞抑制剂可能为乙肝治疗提供更多的选择。

　　第一项研究来自德国，结果显示，在乙肝病毒（HBV）感染之前及之后，采用合成的抗脂多糖肽（SALP）体外治疗肝细胞，感染受到有效抑制，且呈剂量依赖关系。当药物浓度为0.5～2 μg/ml时，HBV感染标记物水平可降低50%，当药物浓度为4～5 μg/ml时，可减低90%。此外，SALP还显示出抗其他病毒（如疱疹病毒、人免疫缺陷病毒）或细菌（如肺炎球菌）感染的活性。

　　在另两项研究中，研究者采用慢性HBV和丁肝病毒（HDV）感染嵌合小鼠模型进行临床前评估，发现HBV入胞抑制剂myrcludex-B能完全阻断HBV在细胞间的传播，并预防人肝细胞感染HDV。

　　北京大学第一医院王贵强教授现场点评

　　进入靶细胞并在其中复制是病毒致病的基础。病毒入胞通常由细胞表面特异性分子（受体）介导，通过直接穿过细胞质膜或胞吞作用而进入细胞内。针对这一特点研发抑制病毒入胞的药物是抗病毒治疗领域的重要内容。HBV进入肝细胞机制一直没有阐明，导致针对HBV入胞的药物研发受到限制。

　　上述3项研究为乙肝治疗提供了新的思路，但其在患者中的有效性和安全性尚需要进一步研究。

　　AKIN标准使肝硬化患者受益

　　肝硬化肾衰竭被定义为血肌酐＞1.5 mg/dl，但其存在两个缺点：肾小球滤过率（GFR）标准过低；未考虑肌酐值的变异，故不能灵敏反映GFR的明显变化。

　　西班牙学者进行的一项前瞻性研究纳入300例因肝硬化并发症入院的患者。根据急性肾损伤网络（AKIN）标准（即血肌酐≥0.3 mg/dl或与基线相比48小时内升高50%），有88例（29%）患者在入院期间被诊断为肾衰竭。被诊断为肾衰竭者的3个月生存率显著低于未被诊断为肾衰竭者（38%对87%，P<0.01）。

　　研究者认为，该结果一旦经大规模研究确认，AKIN标准将有望取代目前的入院肝硬化患者急性肾衰竭诊断标准。

　　第三军医大学西南医院王宇明教授现场点评

　　研究中所指的肝硬化肾衰竭诊断标准实际上是2005年国际腹水联合会肝肾综合征（HRS）的标准。研究中采用的AKIN标准引入了血肌酐相对值，避免以前诊断标准过高导致的漏检，又保证了诊断的准确性，且仍与患者实际情况相符，提示该标准具有优越性。

　　实际上，上述两个诊断标准还是有区别的，HRS诊断标准的难点是要排除肝外因素，而AKI诊断标准难在区别病因。

　　沙利度胺辅助治疗HCC显效

　　中国台湾学者的一项Ⅱ期临床试验显示，Ⅱ～Ⅲ期肝细胞癌（HCC）患者对沙利度胺治疗的耐受性良好，沙利度胺作为肿瘤全切术后的辅助疗法是可行的。

　　在肿瘤全切术后4周内，42例患者被随机分为口服沙利度胺（200 mg/d）组和安慰剂组，治疗12个月。沙利度胺组有1例患者因不能耐受不良反应而终止治疗。沙利度胺组的2年无病生存率是安慰剂组的2倍（65%对33.3%，P=0.06），但2年总生存率相当（84.2%对85.7%）。

　　EASL新闻委员会主席普拉蒂（Prati）现场点评

　　目前，HCC辅助治疗选择非常有限，相关临床研究结果也令人失望。该研究显示，沙利度胺有可能使那些特别难治的HCC患者获益。总的来说，继续进行HCC辅助疗法的评估研究是非常重要的。

　　脂肪肝将在美国流行

　　一项研究显示，美国可能很快将面临非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行。如肥胖症和糖尿病发病率以现在的速度增长20年，美国2030年的NAFLD患病率预计将升高50%。

　　该研究纳入39500名成人的资料。结果显示，从1988-1994年到2005-2008年，美国的NAFLD患病率翻番，从5.51%升至11.0%（P<0.0001）；与NAFLD相关的慢性肝病比例也从46.8%升至75.1%。

　　肥胖症与糖尿病的患病率也在稳步升高。

　　EALS副秘书长瑟斯（Thursz） 现场点评

　　由于肥胖症的流行，NAFLD迅速成为临床最为关注的疾病之一。该研究显示了对未来NAFLD患病率的忧虑。目前迫切需要进行有效的健康教育，加强普通民众对肥胖症的警惕，改变生活方式。