抗乙肝病毒新药临床试验全过程

首仿制药价格政策在等待中渐行渐远

近日有报道，此前被业界盛传将出台的"首仿制药"相关政策并没有时间表，而且不排除有夭折的可能。所谓"首仿制药"，是指"首先研究申报国外已上市而在国内未上市的药品"。今年年初，国务院法制办科教文卫司宋瑞霖司长曾透露国家正在酝酿"首仿制药"政策，可能规定首次仿制药物的定价会高于后来的仿制药。

"首仿制药"的价格政策一直被视为今年惟一对医药界的利好消息，而从近期发展态势分析，到很有可能出台一系列针对首仿药品报批等环节更为严格的规定。

疾病防治

抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、保肝抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要符合适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷(酸)类似物(如，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。可见抗乙肝病毒(HBV)的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点来考虑临床试验的设计方法。

1．试验目的

慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。抗HBV新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。

由于疾病特点及现有治疗药物的特点，慢性乙型肝炎治疗痊愈比例并不高，因此其治疗是长期的过程。所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。

⑴主要有效性终点

慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。从目前来看，将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点，是多数药品评价机构所接受的。肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。

⑵次要有效性终点

次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。

2．疗效判断方法

⑴肝脏组织学检查

尽管肝脏组织活检受到一些因素的限制，如：操作的危险性、受试者的可接受性、获得足够的有代表性肝组织样本的困难及取样时间点的受限性，但是它仍被视为抗乙肝病毒药物上市批准的金标准。肝脏组织学改变可以用不同分级标准以判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化程度。临床病理学家和肝脏病理学家最常用两种评分分级系统，包括：Knodell HAI以18分分级用于评估肝组织坏死和炎症程度，以4分分级评估纤维化程度；Ishak纤维化评分以6分分级评估纤维化程度。

⑵病毒学指标

血清HBV DNA水平降至不可测水平的比例、血清HBV DNA水平较基线的改变情况。

⑶血清学指标

HBeAg和HBsAg血清转换。即HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，和HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。

⑷血液生化学指标

血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)正常化比例，ALT、AST水平较基线的改变情况。

⑸联合应答率

联合应答是对以上单项指标的综合评价，为单项指标均出现应答患者比率。

组织学应答：指肝脏组织病理学上的炎症坏死或纤维化程度的改善。

病毒学应答：指血清HBV DNA水平降至不可测水平。

血清学应答：指HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。

生化应答：指血生化指标(ALT、AST)恢复正常。

以上所有实验室检查应该在经过验证符合要求的实验室进行。

3．受试者选择标准

⑴入选标准

HBsAg阳性至少24周；肝脏组织学显示有活动性病变；HBV DNA载量≥105copies/ml；HBeAg阳性；HBeAb阴性；ALT≥2倍正常值上限(如ALT≥2倍正常值上限以内，则须有肝脏组织学活动性病变证据)；肝功能代偿。

⑵对于已上市核苷类似物治疗失效者的入选标准

除上述标准外，接受至少24周的已上市核苷类似物治疗，并且证实HBV DNA曾达到不可测水平的患者，服药期间，在两次检测中(至少间隔2周)，发现有病毒血症或病毒血症复发；或确诊为病毒变异和病毒血症(无论接受已有药物治疗的时间长短)。

符合这项标准的患者必须是：①有明确的乙肝病毒变异；②用bDNA法测定HBV DNA水平≥0.7mEq/ml或用PCR定量法测定HBV DNA水平≥105copies/ml。

4．临床试验设计

总体考虑：随机、双盲、对照试验。

⑴治疗探索研究

治疗探索研究需包括对药物的治疗作用及用药剂量的研究。在这一阶段的研究中，除了初始的安全性观察外，判断药物有效性时，可以采用患者HBV DNA水平的变化为主要终点，以初步评价药物对乙肝病毒的作用。根据采用的对照药不同，用药时间可以从4周到半年，试验设计包括下列三种情况：①安慰剂对照研究；②同类阳性药物对照研究；③同类药物耐药受试者的研究。

根据以上探索研究的病毒性和安全性数据，为Ⅲ期临床试验推荐合理剂量。

⑵治疗确证

疗效确证试验应采用随机、双盲、阳性药物对照设计。其中，关键性试验的用药时间应至少1年，采用同类药物作为对照药，判断疗效的主要终点应考虑采用肝脏组织学检查，作为最终理想终点(乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌和死亡的发生)的替代。应用较广泛的次要终点包括：病毒学、血清学、血液生化、联合应答率等。联合应答率对于判断患者的整体受益是非常有意义的。为判断疾病的反跳情况，应进行停药后的随访。

5．安全性评价

药物注册上市需要谨慎地对新药预期获益和潜在风险进行评估。

在安全性评价中，应确定常见的与药物相关的不良反应。对于抗乙肝病毒新药的安全性评价，要特别关注试验中发生的：死亡；乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大；停止治疗后及治疗过程中的病情加重；肾功能改变。

另外还要关注：精神神经系统的不良反应；消化系统的不良反应；其他实验室检查的变化。

6．上市后(包括Ⅳ期)临床试验的考虑

受注册临床试验时间和人群的限制，有一些问题在注册前难以解决，因此上市后对药物的研究要继续进行，包括：对病毒的基因突变情况进行监测，了解耐药株发生率；观察长期用药者的肾毒性和生殖毒性等情况；观察药物疗效持久性；对用药后乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌的发生进行研究。