恩替卡韦全球及中国研发进展

恩替卡韦全球研发进展

侯金林教授在报告中首先阐述了乙肝病毒载量在疾病进展至晚期过程中的预测价值。台湾REVEAL-HBV研究分析了HBV DNA水平升高与肝细胞癌(HCC)发生危险增加之间的关系。在43993随访人年中,176例患者新诊断为HCC。对其他因素进行调整后,血清HBV DNA水平为104 拷贝/ml者发生HCC的比值比(RR)为2.4,血清HBV DNA水平≥106 拷贝/ml者为11.6。提示HBV DNA水平是HCC发生危险增加的强烈预测指标。HCC的危险性随HBV DNA水平的升高而增加。

另一项由Fox Chase癌症中心在江苏海门进行的前瞻性研究表明,基线血清病毒负荷高(≥105 拷贝/ml)与10年后HCC和慢性肝病死亡率增高显著相关,RR达9.9,大约25%的基线病毒负荷高者在纳入研究后10年,死于HCC或慢性肝病。因此,降低慢性乙肝患者的HBV DNA水平有望降低HCC的发生危险及不良预后发生率。

恩替卡韦全球临床试验

恩替卡韦是HBV复制的高效、选择性抑制剂,关于恩替卡韦的全球临床试验共计20项,其中11项已于2004年12月前完成。恩替卡韦全球临床试验首次采用与活性药物对照,评价抗病毒药物的疗效。

ETV-022、ETV-027、ETV-026研究分别针对HBeAg (+)初治患者、HBeAg(-)初治患者以及拉米夫定失效的HBeAg (+)患者,比较恩替卡韦与拉米夫定治疗48周的疗效和安全性。

结果显示,对于核苷类似物初治患者,无论HbeAg阳性还是阴性,治疗48周时,恩替卡韦组组织学改善比例均显著高于拉米夫定组;对于拉米夫定失效的患者,恩替卡韦组出现组织学改善的患者比例为55%,拉米夫定组为仅为28%(P<0.0001)。其他观察指标恩替卡韦组均显著优于拉米夫定组。仅HBeAg阳性患者HBe血清转换未达到显著差异。可以说,在临床疗效方面,恩替卡韦是对拉米夫定的全面超越(见图1)。

另外在ETV-022试验中,对于HBeAg阳性CHB患者,恩替卡韦在降低cccDNA方面优于拉米夫定(0.9 log10 拷贝/HGEq对0.7log10拷贝/HGEq,P<0.01)。根据基线ALT水平进行分层分析发现,恩替卡韦对ALT基线水平较低者也同样有效。在基线ALT<2.6×ULN患者中,恩替卡韦组HBV DNA变化均值、HBV DNA<400拷贝/ml的患者比例及HBV DNA<0.7 MEq/ml的患者比例,均显著优于拉米夫定组(P值均<0.0001)。

拉米夫定目前被认为耐受性良好,ETV-022、ETV-027、ETV-026研究证实,恩替卡韦组与拉米夫定组的不良事件发生率和类型相似。

通过对恩替卡韦耐药性分析发现,恩替卡韦能有效持续抑制病毒复制,这种强大持续的抑制作用是恩替卡韦耐药性低的关键。进一步分析发现,核苷类药物初治患者接受恩替卡韦治疗48周,无1例发生耐药;采用恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者时,仅有1%的患者在第48周因耐药而出现病毒学反弹。

恩替卡韦中国研发进展

姚光弼教授作为恩替卡韦中国注册临床研究的主要负责人,向与会者介绍了恩替卡韦在中国的研发进展。恩替卡韦中国注册临床研究包括两项Ⅰ期研究,一项Ⅱ期研究,一项Ⅲ期研究以及一项Ⅱ/Ⅲ期研究。

恩替卡韦中国Ⅰ/Ⅱ期研究

ETV-018Ⅰ期研究表明,恩替卡韦口服后被人体迅速吸收,约在1小时后达到血浆峰值浓度,峰浓度和血药曲线下面积(AUC)均有明显的量效关系。ETV-012Ⅱ期研究在核苷类药物初治患者中进行,是恩替卡韦的剂量探索试验。结果显示,恩替卡韦 0.5 mg抗病毒活性最强。

恩替卡韦中国Ⅲ期研究

ETV-023研究是在中国核苷类药物初治病人中进行的恩替卡韦与拉米夫定的Ⅲ期对照研究。比较了恩替卡韦(0.5 mg/天)与拉米夫定(100 mg/天)治疗52周的结果。全国共有10个城市的26个中心参加,总计519例患者。

在主要研究终点方面,即48周时达到HBV DNA<0.7 MEq/ml(bDNA法)且 ALT<1.25×ULN的患者比例,恩替卡韦显著优于拉米夫定(90%对67%,P<0.0001);用PCR法检测HBV DNA自基线至第48周的平均变化,恩替卡韦组也优于拉米夫定组(P<0.0001),最早于第12周即可观察到优势;第48周时PCR检测HBV DNA低于400 拷贝/ml的病人比例,ETV优于LVD(78%对44%,P<0.0001);ALT复常(ALT≤1×ULN)的病人比例,ETV优于LVD(90%对78%,P=0.0003);第48周产生HBeAg血清转换的病人比例,恩替卡韦组与拉米夫定组相似(15%对18%,P=0.39)。

对治疗第1年的安全性进行总结显示,两组严重不良事件发生率分别为3%和5%,无1例出现死亡,因不良事件停药的比例均很低。因此认为恩替卡韦 0.5 mg通常耐受性良好,安全性与拉米夫定100 mg相似。

ETV-056研究评价了恩替卡韦对拉米夫定失效的中国慢性乙肝病人的疗效和安全性,全国共有3个城市的5个中心参加,总计145例患者。按4:1随机分组,前12周为盲法期,比较每天使用1次恩替卡韦1.0 mg与安慰剂的疗效和安全性,随后开放使用恩替卡韦1.0 mg连续36周。

采用PCR法检测HBV DNA自基线至第12周的平均变化显示,ETV优于安慰剂(P值均<0.0001)。在最早检测的时间点即发现恩替卡韦优势。第12周时,恩替卡韦组HBV DNA平均变化值为-4.30 log10拷贝/ml,安慰剂组为-0.15 log10拷贝/ml。对前12周盲法期安全性进行总结显示,两组出现任何不良事件的患者比例无显著差异,安慰剂组1例患者因不良事件停药,恩替卡韦组无1例出现严重不良事件。85%以上基线ALT异常的病人在第48周时出现ALT复常。

小 结

恩替卡韦可作为成人慢性乙肝的首选用药:

●具有强大的抗HBV活性,能降低HBV DNA 6~7个对数值,显著优于拉米夫定;

●耐药率极低,至今未发现对初治病人耐药;

●对拉米夫定失效病人依然有效;

●安全性和耐受性与拉米夫定相似。

安然 整理 责任编辑 吴煜