治疗乙型肝炎的新药“Entecavir”

 

　　Entecavir(BMS-200475)是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，由Bristol-Myers Squibb公司研究、开发，用于治疗B型肝炎，现已进入Ⅲ期临床试验。

　　乙肝病毒（HBV）是肝炎DNA病毒家族中的一种，由HBV病毒感染引起，乙型肝炎是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一。据估计，全世界有3.5亿乙肝病毒携带者，每年约有100-200万人死于乙肝。仅在欧洲，每年就有约100-200万人感染HBV，其中约9万人是被持续性感染，大约2.2万人最终死于肝硬化或原发性肝癌。而且，临床80％以上的原发性肝癌是由HBV引起的，在致癌物排名中仅次于烟草，居第二位。

　　除预防性的抗乙肝病毒活性免疫疫苗外，在过去的10年中，人们也非常热衰于研制能抑制乙肝病毒的逆转录酶和DNA聚合酶的核苷类似物。这些核苷类似物比IFN-α更能有效地抑制乙肝病毒的复制。在1995年作为治疗艾滋病药物推出的拉米夫定（3TC，Heptodin）成为了第一个口服有效的治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物。而后，Adefovir dipivoxil(Gilead），也获得上市许可，Entecavir则是又一个有希望上市的此类药物。

　　用HepG2.2.15细胞进行的研究表明，Entecavir是一种有效的乙型肝炎病毒复帛抑制剂，其离体EC50为3.75nmol/L，但对线粒体DNA内容物无明显的抑制作用。研究发现：在体外，与其对HIV、流感病毒、人巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒和1型单纯疱疹病毒的选择性相比，Entecavir对乙肝病毒有更强的选择性。

　　一项用人肝细胞瘤进行的单独研究发现，Entecavir可被细胞选择性地摄取并被磷酸化成它的单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。而且，本品还能被HepG2细胞摄取，并比拉米夫定和喷昔洛韦更易于被磷酸化成三磷酸酯形式，尤其在低浓度时更是如此，而这正是其对乙肝病毒有高活性的原因之一。

　　在独特的肝炎DNA病毒复制过程中，多功能病毒聚合酶（POL）是关键的酶，也是抗病毒治疗的重要靶点。体外实验中，Entecavir和Lobucavir的三磷酸酯都可抑制HBV、土拨鼠肝炎病毒（WHV）和鸭乙肝病毒（DHBV）的复制。这两个受试药的抑制程度相似，比更昔洛韦、拉米夫定、阿昔洛韦、ddG和-SQ32829等疗效更强。

　　在一项体内研究中，以受乙肝病毒感染的土拨鼠作为动物模型，每日给其使用Entecavir(0.02-0.5mg/kg，p.o)，连续用药1～3月，并通过WHVDNA数量的减少及内源性肝DNA病毒活性的降低来判断抑制程度。结果表明，该药可明显抑制WHV。

　　一项用雏鸭肝细胞及活的雏鸭进行的实验也证明，Entecavir能抑制DHBV。用管饲法给感染了鸭肝病毒的鸭子口服Entecavir，剂量为每日1.0-0.1和0.01mg/kg。用药后，鸭体内病毒DNA下降的水平分别为96%、83%和45%。与Lobucavir和拉米夫定相比，该药的体内活性比前者稍强，但比后者的活性高得多。

　　临床实验表明，Entecavir的耐受性良好，与治疗相关的不良反应发生率与安慰剂相似（31%vs.33%），且不良反应都是轻度和可逆的，主要症状包括嗜睡、疲劳、头痛和眩晕。

　　药动学评价实验表明，该药口服吸收很好，血浆浓度峰值和AUC值均呈剂量依赖性增加。血药浓度呈双指数下降，平均t1/2为55h，所服药物50%以上以原型药物形式从尿液消除。肾小管分泌是消除的主要途径，肾清除率在300-600ml/min的范围内。

　　给慢性乙肝病毒感染的病人每日口服Entecavir0.1、0.5或1mg，无论以前是否使用过其他抗病毒药物，本品在降低病人体内HBV病毒负荷和抑制病毒复制方面的作用都要比剂量为100mg的拉米夫定强。

　　另一项研究表明，使用Entecavir治疗的病人中有25%的人体内的HBV水平降低至可检测值之下。还有研究表明，肝移植后的HBV感染者使用剂量为1mg/d的Entecavir也是安全有效的。

　　GlaxoSmithKline公司已将Entecavir作为抗病毒感染组方的成分之一，用于治疗包括那些HBV突变造成的，对其它核苷类及非核苷类抗病毒药耐药的乙型肝炎。