研究中的乙肝治疗新药物、新方法概述

 

　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　 复旦大学附属华山医院传染科 施光峰 上海 200040

　　目前，临床上抗乙肝病毒药物治疗后的长期应答率不够理想以及出现越来越多的耐药等情况，使得探索乙肝治疗的新途径、新方法尤显重要。本文就当前国际上正在研究的乙肝治疗新方法作一介绍和讨论。

　　一、核苷和核苷酸类似物聚合酶抑制剂

　　目前已被美国FDA批准投入临床应用的是Lamivudine(拉米夫定)和adefovir dipivoxil(阿德福韦)。以下几种核苷类似物正在验证、评价过程中。

　　1、Entecavir(恩替卡韦)：是一处于临床试验研究后期的药物，对HBV DNA载量的下降幅度和ALT的复常率均优于拉米夫定。应用entecavir 1.0 mg/day治疗48周，HBV DNA载量平均下降5.11log10，但HBeAg的阴转和其血清转换率未见显著差异。在治疗期间未产生耐药变异，并且，其活性不受拉米夫定耐药的影响。

　　2、Emtricitabine(依曲西他平)：以200mg/day治疗48周的受试者，61%达到血清HBV DNA检测不出的水平，50%HBeAg消失，23%获得e抗原－e抗体血清转换。其耐药变异的发生率(治疗1年)大约为6%。但其治疗慢性乙肝的作用有可能因与拉米夫定有交叉耐药而受到限制。

　　3、Telbivudine： 在一临床试验中可以看到，每天应用25－400 mg，4周后受试者HBV DNA水平下降2.4－4.0log10倍，进一步的研究尚在进行中。

　　4、Elvucitabine：有可能成为最佳的抗HBV核苷酸类似物抑制剂。该药兼具抗HBV和HIV双重活性，在体外试验中显示该药活性较其它同类药物强10倍以上，并且血清药物浓度可达到超过拉米夫定耐药病毒的IC50水平。

　　5、Valtorcitabine：二期临床试验以每天50—200mg的剂量治疗28周，接受最高剂量的病人HBV DNA水平下降3.6log10，并且无明显不良事件发现。Telbivudine和Valtorcitabine的联合应用研究已在计划中。

　　6、Clevudine：是一HBV DNA聚合酶抑制剂，对鸭及美洲旱獭乙肝模型有抗病毒活性，其对病毒的抑制作用可持续到停药后6个月。以100mg/天，治疗至42周时，HBV DNA载量下降3.4log10，且未发现耐药变异。27%的受试者HBeAg消失，18%出现e抗原－e抗体血清转换。

　　二、免疫调控治疗

　　免疫调控的目的是提高宿主对HBV特异性免疫应答水平，从而阻止病毒的复制。α干扰素及其它一些这类药物已被批准应用于临床。

　　1、Pegylated interferon(聚乙二醇干扰素)：低滴度e抗原及低水平HBV DNA的患者对聚乙二醇干扰素反应较好，可作为疗效预测性因素。聚乙二醇干扰素对传统治疗困难病人的治疗较标准干扰素有更为持久的疗效，譬如ALT基线水平低者、治疗前高HBV DNA水平者以及肝硬化或肝纤维化患者。

　　2、α胸腺素：大量研究表明胸腺素对部分HBV感染患者有效，可使ALT复常、抗－HBe血清转换以及血清HBV DNA减少。然而，文献报道此药极具不确定性，有些研究结果示该药无何益处。因此，胸腺素的疗效尚需大规模的临床试验来进一步证实。

　　3、 白介素－12：该药在动物模型显示具有抗病毒作用，并且在最近进行的一早期临床试验中观测到，该药可使部分入选患者血清HBV DNA在治疗初期即有明显降低。

　　4、树突状细胞疫苗：利用HBV特异蛋白在体外预先制备的DC而制成的自体疫苗可望成为未来的治疗办法。虽然DC疫苗的研究刚起步，但是，这种治疗方法在理论上可克服免疫耐受，并可激发多重特异性抗－HBV免疫应答。当然，还需要进一步研究、评价。

　　三、病毒壳体化抑制剂

　　目前已开发出一些药物，其抑制HBV的机制与核苷和核苷酸类似物抑制剂不同，作用靶位不在病毒聚合酶。这类药物的作用机制是通过阻止或干扰病毒的核酸衣壳形成过程。这些药物虽在短期内不能应用于临床，但这类药物的潜在临床应用当前正在研究中。

　　四、病毒装配及释放抑制剂

　　HBV表面抗原的糖基化对于病毒核衣壳的出胞和包封是极其重要的一个环节，这一过程需许多酶类的作用，干扰这些酶的活性对病毒体的分泌有很大的影响。目前已有一些α－糖苷酶抑制剂的相关报道。病毒体对这些抑制剂产生耐药相对不太可能，但是这一抑制作用过程对宿主有关的其它系统是否具有毒性尚待进一步研究定论。

　　五、基因治疗

　　目前已有一些基因治疗方法已开发成功，包括核酶、抗过敏寡核苷酸、干扰肽及治疗性DNA疫苗。最近，小干扰RNAs(siRNAs)的出现更是提高了大家对基因治疗的兴趣。siRNAs导入人类细胞可以沉默特异细胞mRNAs而没有出现非特异性反应。当然，对于这些分子的转移、稳定性、毒性、耐药性的相关报道尚需慎重评价。

　　六、联合疗法

　　联合治疗，如核苷酸类似物与免疫调节剂的联合应用，可充分考虑各种联合用药的安全性、有效性以及病人是否能够充分耐受等因素，因此可降低耐药和治疗失败的风险。当然，不可预测的药物相互作用、多重耐药的选择、费用昂贵等是其可能的缺点。

　　总之，目前乙肝抗病毒治疗的不足之处主要在于远期应答率不够理想、耐药现象越来越突出、不能满足乙肝患者这一特殊人群的需求等。探索乙肝治疗的新方法显得十分重要而迫切。一些药物，如：entecavir(恩替卡韦)等正在临床试验中，有望成为乙肝治疗药物的新品种。未来的治疗策略还可能是几种作用机制不同药物的联合应用。

参考文献

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